Primarna bilijarna ciroza

OMSK DRŽAVNA MEDICINSKA AKADEMIJA

PREDSEDNIK: Bolnišnična terapija s tečajem endokrinologije

Glava Oddelek: prof. Dr. Sovalkin V.I.

Predavatelj: dr. Smirnova L.M.

Utemeljitev diagnoze in zdravljenja bolnika: t

Goncharov Sergey Vladimirovich, 49 let (23.11.1964.)

Primarna bolezen: Primarna bilijarna ciroza, stopnja razvitega kliničnega poteka.

Zapleti glavnega diagnoze:. Presnovna kardiomiopatija. CHF 1. FC 1

Sočasna patologija: Kronični holecistitis, poslabšanje. Kronični pankreatitis. Pankreas v telesu ciste. Kronični gastritis, poslabšanje. Kronični duodenitis, poslabšanje. Diverticularna bolezen debelega črevesa: večkratna divertikula kolona. Kronični hemoroidi. Post-vnetna fibroza zgornjega režnja desnega pljuca. DN 0-1.

604 skupina, Fakulteta za splošno medicino.

Diferencialna diagnoza in utemeljitev diagnoze

V klinični sliki bolezni pri tem bolniku je mogoče razlikovati med naslednjimi sindromi:

- Sindrom holestaze: kožni srbež z zmerno intenzivnostjo, ki se povečuje zvečer, koža je zlatenica; B / x krvni test od 21.2.2014 - AlAT 96 enot / l., ALP 547 enot / l.

- Sindrom bolečine v trebuhu: bolečine v trebuhu, predvsem v desnem zglobu.

Glavni sindrom.

Svinec v tem primeru je sindrom holestaze, ki se pojavi z obstrukcijo ekstrahepatičnih žolčnih poti, primarnim skleroznim holangitisom, kroničnim virusnim hepatitisom, avtoimunskim hepatitisom in primarno bioarno cirozo. V zvezi s tem, bolnikova bolezen Goncharova S.V. razlikovati:

Primarni sklerozni holangitis in obstrukcija ekstrahepatičnih žolčnih vodov. Pri izvajanju endoskopske holangiografije v letu 2005. niso prejeli podatkov za potrditev diagnoze.

Kronični virusni hepatitis. Mora biti potrjen laboratorij. Krvni testi za HbsAg in aHCV z dne 21.2.2014: aHCV negativni. HbsAg - negativno.

Avtoimunski hepatitis. Diagnoza je potrjena v laboratoriju. Rezultati raziskave 2008 za označevalce avtoimunskega hepatitisa so negativni.

Primarna bilijarna ciroza.

Pravijo, da so v podporo primarni biliarni cirozi podatki iz laboratorijskih in instrumentalnih študij: - B / x krvni test od 21.2.2014 - O. holesterol - 7,06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 enot / l, GGT 263 enot / l. - V letu 2008 Pozitiven rezultat smo dobili pri testiranju antigena M2

Po diferencialni diagnozi bolezni nadzorovanega bolnika, Goncharova S.V. določi naslednjo klinično diagnozo:

Primarna bolezen: Primarna bilijarna ciroza, stopnja razvitega kliničnega poteka.

Zapleti glavnega diagnoze:. Presnovna kardiomiopatija. CHF 1. FC 1

Utemeljitev diagnoze

Diagnoza "Primarna bilijarna ciroza»Potrdi:

-skrbi za: boleče bolečine v desnem hipohondru z obsevanjem spodnjega dela hrbta, poslabšano po jedi, srbenje kože, zmerna intenzivnost, poslabšanje zaradi večera, splošna šibkost, utrujenost

-podatki laboratorijskih in instrumentalnih metod raziskav: -B / x krvni test od 21.2.2014 - O. holesterol - 7,06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 enot / l, GGT 263 enot / l. - V letu 2008 Pozitiven rezultat smo dobili pri testiranju antigena M2

Zdravimo jetra

Zdravljenje, simptomi, zdravila

Zgodovina primarne bilinarne ciroze

,,,., (120), (37,2).. 10 2., 2-3.

2015 (120).. (,) (). (10 2).,,.. - 2,5, 42, 63,; -,; III..

.. -.. 18.... 15 : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).... 20 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ()... 36,2.... 4 ().., -.

2. -, 14 * 8.2 * 7, 12.0; 6,62,

3. - (14 * 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5. -: (70.4 /), (89.1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5.63 /),, (262 /).

Rp.: Caps. Omeprosoli 0,02

Rp.: Caps. Veroshperoni 0.1

Rp.: Caps. Urodesi 0,25

Rp.: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp: Tab. Anaprilini 0.04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

Matrica IU 22 X..1403

: 14,0 (N 15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

: 2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28,23 / (28,00 - 44,00)

76,60 / (65,00 - 85,00)

.. 32.40 [>] / (1.70 - 20.00)

SLA / LP IgG 4,60 / (0,00 - 20,00);

-2 87,80 [>] / (0,00 - 10,00);

LKM-1 IgG 5,70 / (0,00 - 20,00);

. / 3/3 - (4), 0,3. 12..

.. 36.7.. 100,,,,,.. 2-3... 130/80..., 17 /., 72./.....

.. 36.6.. 130/80..., 18 /., 79./..... 109.

%: 87,7 / (0,0-31,0), 63,8 / (0,0-34,0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32,4 (1,7-20,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0-5,3)

2. Caps. Omeprosoli 0,02

Kape. Veroshperoni 0.1 2 3 /.

4. Kape. Ursodesi 0,25 1 3 /.

5. Dr. Pankriatini 25 ED 2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500 ml 1 /.

7. - Tabl. Anaprilini 0.04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7.. 135/80..., 18 /., 74./..... 92

:.. III. : -2 87,8 / (0,0-10,00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ()....

4.: (. 0,4 1 + 1 + 0) (. 2 3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0.5 2 2 / 0.5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0.01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1. 200, 3,, 10.

Preberite več

Zapisovanje navigacije

Dodajte komentar Prekliči odgovor

Poiščite nas

Naslov
123 Glavna ulica
New York, NY 10001

Ure
Ponedeljek - petek: 9: 00–17: 00
Sobota in nedelja: 11: 00–15: 00

O strani

Mogoče je odličen kraj, da se predstavite, svoje spletno mesto ali izrazite hvaležnost.

O članku

Za citat: Kaplan MM, Gershvin M.E. Primarna bilijarna ciroza // rak dojke. 2007. №23. P. 1747

Primarna bilijarna ciroza (PBC) je počasi napredujoča avtoimunska bolezen jeter, ki se pojavlja predvsem pri ženskah. Najpogosteje se žolcna ciroza razvije v starosti od 40 do 50 let in zelo redko pri ljudeh, mlajših od 25 let. Histološki pregled kaže vnetne spremembe v portalnih traktih in avtoimunsko uničenje intrahepatičnih žolčnih vodov. To vodi do oslabljenega pretoka žolča in zakasnitve toksičnih snovi v jetrih, kar povzroča zmanjšanje delovanja jeter, fibrozo, cirozo in odpoved jeter.
Pri primarni biliarni cirozi se pojavijo protimitohondrijska protitelesa (pri 90–95% bolnikov), pogosto veliko pred prvimi kliničnimi znaki bolezni. Nepojasnjena značilnost primarne bilijarne ciroze, tako kot mnogih drugih avtoimunskih bolezni, je, da je kljub prisotnosti mitohondrijev v vseh celicah telesa patološki proces omejen na jetra. Mitohondrijski antigeni, protitelesa, ki nastanejo pri primarni biliarni cirozi, so dobro uveljavljena [1].
Klinična slika
Primarna bilijarna ciroza je trenutno diagnosticirana v precej zgodnejših fazah kot v prejšnjih letih (50–60% bolnikov nima kliničnih manifestacij v času diagnoze) [3,4]. Slabost in pruritus sta najpogostejša zgodnja obolenja [5], ki sta prisotna pri 21% oziroma 19% bolnikov [6,7]. Manjši simptomi se pri večini bolnikov razvijejo v 2–4 letih od začetka bolezni, približno tretjina bolnikov pa več let nima kliničnih manifestacij [4,6]. Pomanjkanje je opaženo pri 78% bolnikov in je pomemben vzrok za invalidnost [8,9]. Intenzivnost šibkosti ni odvisna od stopnje sprememb v jetrih in trenutno ni učinkovitih metod za zdravljenje. Pojav srbenja (v 20–70% primerov) [10] je praviloma pred zlatenico po mesecih ali letih. Srbenje je lahko lokalizirano ali splošno. Ponavadi je bolj izrazita ponoči in pogosto narašča s stikom z volno in drugimi tkivi, kot tudi v toplini. Vzroki srbenja niso znani, vendar lahko endogeni opioidi igrajo pomembno vlogo pri njegovem razvoju. Resnost v desnem hipohondriju je prisotna pri približno 10% bolnikov [11].
Tudi pri bolnikih s primarno biliarno cirozo pogosto pride do hiperlipidemije, hipotiroidizma, osteopenije in avtoimunskih bolezni, vključno s Sjogrenovim sindromom in sklerodermijo [12]. Portalska hipertenzija se ponavadi razvije v poznih fazah bolezni, malabsorpciji, pomanjkanju maščobahastih vitaminov in steatorrji le v hudih oblikah. V redkih primerih prihajajo bolniki z ascitesom, jetrno encefalopatijo ali krvavitvami iz dilatiranih ven v požiralniku [13]. Incidenca raka jeter se poveča pri bolnikih z dolgotrajno primarno biliarno cirozo [14]. Druge bolezni, povezane s primarno biliarno cirozo, so intersticijska pljučnica, celiakija, sarkoidoza, ledvična tubularna acidoza, hemolitična anemija in avtoimunska trombocitopenija.
Splošni pregled pacientov brez simptomov praviloma ne razkriva posebnosti, vendar se lahko bolezen, ko se bolezen razvija, pojavi pigmentacija kože, nevus in praskanje. Xanthelasma je opažena pri 5–10% bolnikov in hepatomegalija pri 70% bolnikov. Zgodnjo splenomegalijo redko opazimo, lahko pa se razvije z napredovanjem bolezni. Zlatica je tudi pozna manifestacija. V poznejših fazah lahko pride do atrofije časovnih in proksimalnih mišic okončin, ascitesa in edema.
Za diagnozo primarne bilijarne ciroze so trenutno trije kriteriji: prisotnost antimitohondrijskih protiteles v krvnem serumu, povečanje ravni jetrnih encimov (zlasti alkalne fosfataze) za več kot 6 mesecev in značilne histološke spremembe v jetrnem tkivu. Za predpostavljeno diagnozo sta potrebni dve od treh navedenih sprememb za končno, vse tri. Nekateri strokovnjaki menijo, da izvajanje biopsije jeter ni potrebno. Hkrati ti biopsiji omogočajo, da določimo fazo procesa, kot tudi priložnost za oceno učinkovitosti zdravljenja skozi čas. Anti-mitohondrijska protitelesa so odsotna pri 5–10% bolnikov, drugače pa se ne razlikujejo od klasične oblike bolezni.
Morfološke manifestacije
Primarna bilijarna ciroza je razdeljena na štiri histološke faze. Poudariti je treba, da ima bolnik, tudi po eni biopsiji, znake vseh štirih stopenj hkrati. Hkrati se diagnoza ugotavlja na najhujših trenutnih stopnjah. Za primarno biliarno cirozo je značilno asimetrično uničenje žolčnih vodov v območju portalnih triad (sl. 1). V prvi fazi je vnetje omejeno na območje portalne triade, v drugem pa se zmanjša število normalnih žolčnih vodov in vnetni proces sega preko portalnih triad v okoliški parenhim. V tretji fazi se pojavijo fibrozni septi, ki združujejo portalne triade in na četrti stopnji značilno histološko sliko ciroze z regeneracijskimi mesti.
Klinični potek in prognoza
Trenutno so bolniki verjetnejši kot prej, v času diagnoze ni kliničnih manifestacij [15]. Zaradi zgodnejšega začetka zdravljenja se napoved izboljša. Podatki o preživetju, ki kažejo zelo slabo prognozo, so bili pridobljeni v študijah, opravljenih pred več desetletji, ko ni bilo učinkovitega zdravljenja. Zdaj se večina bolnikov s primarno bioarno cirozo zdravi z ursodiolom [16,17], uporabljajo se tudi druge droge [18–20]. Ne manj kot 25–30% bolnikov s primarno biliarno cirozo ima visoko učinkovitost ursodiola [21], za katerega je značilna normalizacija biokemičnih parametrov in izboljšanje morfološke slike jeter. Vsaj 20% bolnikov, ki prejemajo ursodiol, nima histoloških znakov napredovanja bolezni v 4 letih, v nekaterih celo 10 ali več letih [22]. V nedavni študiji, ki je vključevala 262 bolnikov s primarno biliarno cirozo, ki so prejemali ursodiol v povprečju 8 let, se preživetje bolnikov s stopnjami 1 in 2 bolezni ni razlikovalo od preživetja v splošni populaciji [23].
Vendar pa niso vsi bolniki s primarno biliarno cirozo odkriti v zgodnjih fazah bolezni, zato se učinkovitost zdravljenja zmanjša [24]. Na primer, v zgoraj omenjeni študiji so imeli bolniki s 3. in 4. stopnjo bolezni pomembno povečanje (do 2.2) glede na splošno populacijsko relativno tveganje smrti ali transplantacije jeter, kljub zdravljenju z ursodiolom [23]. V študiji, ki je vključevala 770 bolnikov iz Severne Anglije, ki so imeli diagnozo primarne bilirske ciroze od 1987 do 1994, je bila povprečna pričakovana življenjska doba ali čas do presaditve jeter le 9,3 leta [6], kar ne presega izračunane vrednosti za bolnikih, ki niso prejeli zdravljenja [25]. Razlike v pričakovani življenjski dobi med bolniki z ali brez kliničnih manifestacij bolezni v času diagnoze niso bile (to ni v skladu z rezultati drugih študij, pri katerih so bolniki brez simptomov imeli občutno daljšo življenjsko dobo) [3.28]. Dejavniki, ki so zmanjšali preživetje, so bili zlatenica, nepovratna izguba žolčnih vodov, ciroza in prisotnost drugih avtoimunskih bolezni. V dveh študijah je bil povprečni čas do napredovanja bolezni od stopnje 1 ali 2 do ciroze pri bolnikih, ki niso prejeli zdravljenja z zdravili, od štiri do šest let [22, 29]. Pri bolnikih s cirozo je raven serumskega bilirubina dosegla 5 mg / dl (35,5 µmol / L) v približno 5 letih. Niti prisotnost niti titer antimitohondrijskih protiteles ni bila povezana z napredovanjem bolezni, preživetjem bolnika in učinkovitostjo zdravljenja [30].
Etiologija
Epidemiološki in genetski dejavniki
Primarna bilijarna ciroza je najpogostejša v severni Evropi. Njegova pogostost se v različnih regijah močno razlikuje, in sicer od 40 do 400 na milijon [31–33]. Primarna bilijarna ciroza je veliko pogostejša pri bližnjih sorodnikih kot v splošni populaciji. Razpoložljivi podatki kažejo, da ima 1–6% bolnikov vsaj enega družinskega člana, ki trpi za to boleznijo (najpogosteje je ta povezava prisotna v mati - hči in sestri - sestri) [34]. Pri monozigotnih dvojčkih je skladnost v primerjavi s primarno biliarno cirozo 63% [35]. Istočasno, za razliko od večine drugih avtoimunskih bolezni, primarna biliarna ciroza ni povezana z aleli glavnega kompleksa histokompatibilnosti [36]. Poleg tega, z izjemo povečane frekvence polimorfizma receptorskega gena za vitamin D, niso bili odkriti drugi genetski dejavniki, povezani s povečano pojavnostjo primarne bilijarne ciroze [37,38]. Razmerje med ženskami in moškimi med bolniki je 10: 1. Za razliko od sklerodermije, primarna biliarna ciroza ni povezana z okvarjenim fetalnim razvojem [39], vendar nedavni podatki kažejo, da je razširjenost žensk med obolelimi posledica povečane pogostnosti monosomije kromosoma X v limfoidnih celicah [40].
Okoljski dejavniki
Molekularna mimikrija je, kot verjamejo večina raziskovalcev, možen mehanizem za razvoj avtoimunskega procesa pri bolnikih s primarno biliarno cirozo [41]. Bakterije, virusi in kemikalije so lahko potencialni vzročni dejavniki. Največje zanimanje je omejeno na bakterije, zlasti na bakterijo Escherichia coli, zaradi prisotnosti podatkov o povečani pojavnosti okužb sečil pri bolnikih s primarno biliarno cirozo in stalnostjo mitohondrijskih avtoantigenov. Protitelesa za humani piruvat dehidrogenazni kompleks reagirajo z analognim encimskim kompleksom E. coli.
Preučili smo gram-negativne bakterije Novosphingobium aromaticivorans [42]. Ta bakterija je pritegnila našo pozornost iz več razlogov: je razširjena v okolju; ima štiri lipoilne molekule, ki so zelo podobne humanim lipoiliranim avtoantigenom; lahko ugotovimo z uporabo polimerazne verižne reakcije pri približno 20% ljudi; sposobni presnoviti estrogene za aktivni estradiol. Pri bolnikih s primarno biliarno cirozo so titri protiteles za lipoilne molekule N. aromaticivoransrans približno 1000-krat višji od tistih iz lipoilnih molekul E. coli; Takšna protitelesa se lahko odkrijejo tako pri bolnikih brez simptomov kot pri bolnikih v zgodnjih fazah bolezni. Predvideva se tudi vloga drugih bakterij, vključno z laktobacili in klamidijo, ki imajo nekaj strukturnih podobnosti s avtoantigeni, vendar sta pogostost in titri protiteles zanje bistveno nižji kot pri E. coli in N. aromaticivorans. Poročali so tudi, da primarna biliarna ciroza povzroča virus iz družine retrovirusov, podobno kot mišji virus, ki povzroča tumorje na prsih [43], vendar ti podatki niso bili potrjeni [44].
Drug možen vzrok je izpostavljenost kemikalijam iz okolja. V zadnjem času se je pokazalo, da kemikalije, podobne kompleksu piruvat dehidrogenaze, vežejo protitelesa, izolirana iz krvnega seruma bolnikov s primarno bioarno cirozo, in afiniteta avtoprotiteles do teh snovi je pogosto višja od afinitete mitohondrijskih antigenov [45]. Mnoge od teh snovi so halogenirani ogljikovi hidrati, široko razširjeni v naravi, kot tudi pesticidi in detergenti. Ena od teh snovi, bromoheksanoatni ester, v kombinaciji z albuminom govejega krvi, povzroča nastanek visokih titrov antimitohondrijskih protiteles, ki imajo kvantitativne in kvalitativne lastnosti, podobne tistim za antimitohondrijska protitelesa ljudi. Ob istem času, ko jih opazujemo 18 mesecev, se poškodbe jeter pri živalih niso razvile [46,47]. Trenutno ni bilo ugotovljeno, ali je takšna kemijska imunizacija pomembna pri razvoju primarne bilijarne ciroze.
Avtoimunski odziv
Anti-mitohondrijska protitelesa
Antigeni za antimitohondrijska protitelesa so člani družine kisikovih kompleksov za 2-okso kisline, vključno z E2 enoto kompleksa piruvat dehidrogenaze, kompleks dehidrogenaze za 2-okso kisline z razvejeno verigo, kompleks dehidrogenaze za ketoglutarat in kompleks dihidrolipamid dihidrogen dehidrogenaze; Med temi štirimi avtoantigeni obstajajo pomembne podobnosti, poleg tega vsi sodelujejo pri oksidativni fosforilaciji in vsebujejo lipoično kislino. V večini primerov protitelesa reagirajo s kompleksom E2 piruvat dehidrogenaze (MPC - E2). Vsi antigeni se nahajajo v notranjem mitohondrijskem matriksu in katalizirajo oksidativno dekarboksilacijo keto kislin (sl. 2). Encimi iz skupine E2 imajo skupno strukturo. Periferni del teh encimov je odgovoren za vezavo komponent E1 in E3 med seboj, medtem ko C - konec, pri katerem se nahaja aktivno središče, izvaja aktivnost aciltransferaze.
Na splošno je MPC - E2 velika večdimenzionalna struktura, ki je sestavljena iz približno 60 elementov, ki so med seboj povezani. Njegova velikost presega velikost ribosoma in potrebuje lipoično kislino za presnovo piruvata. Primarna bilijarna ciroza je edina bolezen, pri kateri se odkrijejo T- in B- celice, ki reagirajo z MAC-E2. V več študijah, ki so uporabljale oligopeptide in rekombinantne proteine, je bilo dokazano, da je glavni epitop, s katerim se vežejo antimitohondrijska protitelesa, v območju lipoilnih skupin. Poleg tega, kadar uporabljamo rekombinantne avtoantigene za diagnostične namene, odkrivanje protimitohondrijskih protiteles omogoča nedvoumno ugotovitev diagnoze primarne bilinarne ciroze ali vsaj kaže, da ima oseba pomembno povečano tveganje za razvoj primarne bilijarne ciroze v naslednjih 5–10 letih. ]. Čeprav so antimitohondrijska protitelesa prevladujoča oblika avtoprotiteles pri primarni biliarni cirozi, imajo skoraj vsi bolniki povečano raven imunoglobulina M.
Čeprav mehanizem uničenja žolčevodov še vedno ni jasen, specifičnost patoloških sprememb v žolčnem traktu, prisotnost infiltracije limfocitov v območju portalnega trakta in prisotnost večjih kompleksnih antigenov histokompatibilnosti II.. Obstajajo številni dokazi, da se uničenje žolčnih vodov večinoma izvaja z avtoreaktivnimi T-limfociti [49-51].
Antimitohondrijski T-limfociti
T-limfociti, ki infiltrirajo jetra pri primarni biliarni cirozi, so specifični za MPC - E2 [49,50]. Poleg tega je pogostost pojavljanja predhodnikov avtoreaktivnih CD4 + T-limfocitov v jetrih in regionalnih bezgavkah 100–150-krat večja kot v krvnem obtoku [51]. Vsebnost CD8 + T - limfocitov, naravnih morilskih celic in B - limfocitov, ki reagirajo z MPC - E2, je višja tudi v jetrih v primerjavi s krvjo. Podrobna študija molekule MPC-E2 je pokazala, da so aminokisline od 163 do 176 epitop za T-limfocite. To mesto se nahaja na območju lipoilnih elementov in na istem mestu, kjer so avtoprotitelesa vezana na molekulo MPC-E2. Avtoreaktivni T-limfociti imajo receptorje CD4, CD45RO, kot tudi receptorje T-limfocitov iz skupine a / b in medsebojno delujejo s HLA-DR53. Podrobnejše študije so pokazale, da so aminokisline E, D in K na položajih 170, 172 in 173 potrebne za avtoimunske T-limfocite, da se vežejo na molekule MPC-E2. Posebej zanimiva je aminokislina K (lizin), saj veže lipoično kislino.
Lipoična kislina ima disulfidno vez, ki se lahko zlahka uniči, nahaja se na površini molekule. Avtoreaktivni T-limfociti v periferni krvi, ki reagirajo z enim epitopom, se zaznajo samo pri bolnikih z zgodnjimi fazami bolezni, kar kaže, da se z napredovanjem bolezni poveča število avtoantigenov [51]. Uporaba tetramerjev glavnega kompleksa histokompatibilnosti razreda I je pokazala, da so CD8 + T-limfociti, specifični za MAC-E2, 10–15-krat pogostejši v jetrih kot v krvi. Temeljita študija epitopa za HLA - A * 0201 je pokazala vezavo na aminokisline MPC - E2 od 165 do 174, tj. Na isto mesto, na katerega se vežejo avtoprotitelesa in T - limfociti. Ti podatki ponovno kažejo, da so lipoilni elementi in lipoična kislina najpomembnejša vezna mesta.
Celice žilnega kanala in apoptoza
Glavni paradoks, povezan s primarno bioarno cirozo, je, da so mitohondrijski proteini prisotni v vseh celicah, ki imajo jedra, avtoimunski proces pa vpliva le na epitelij žolčnih vodov. V zvezi s tem so pomembne razlike v metabolizmu MPC-E2 med apoptozo v celicah žolčnih vodov in v kontrolnih celicah. Tri nedavne ugotovitve glede teh razlik so še posebej pomembne za razumevanje primarne bilijarne ciroze. Eno od teh dejstev je, da stanje celice, in sicer, ali je lizinsko-lipoilna regija E2 beljakovine spremenjena z glutationom med apoptozo, določa možnost pojava avtoprotiteles proti MPC-E2 [52]. Naslednje dejstvo je, da se v epitelnih celicah metabolizem MPC-E2 razlikuje od metabolizma v drugih celicah telesa - med apoptozo se glutation ne veže na lizinsko-lipoilno regijo. Končno, specifične spremembe notranje lizinsko - lipoilne regije MPC - E2 pod delovanjem ksenobiotikov so povzročile nastanek imunske reaktivnosti na serum bolnikov, kar še enkrat poudarja pomen stanja lizinsko - lipoilnega območja [47,52–54]. Ti podatki kažejo, da celice žolčnih vodov niso samo "žrtve" avtoimunskega procesa. Ravno nasprotno, sami povzročajo avtoimunski proces zaradi značilnosti metabolizma MPC-E2. Prav tako je treba omeniti, da celice žolčnih vodov sintetizirajo poliimunoglobulinski receptor, ki je lahko še en mehanizem za razvoj avtoimunskega procesa.
Antinuklearna protitelesa
Avtoantitijela na antigene jedra so odkrita pri približno 50% bolnikov s primarno biliarno cirozo in pogosto tudi pri bolnikih, ki nimajo antimitohondrijskih protiteles. Najpogosteje, protitelesa tvorijo obroč okoli jedra, kot tudi številna mesta, ki jih tvorijo avtoprotitelesa na GP210 in nukleoporin 62 v območju nukleopores, kot tudi na jedrski protein sp100. Ta razporeditev protiteles je izjemno specifična za to bolezen [55].
Zdravljenje simptomov in zapletov
Pruritus
V tabeli 1 so predstavljena zdravila za zdravljenje pruritusa pri bolnikih s primarno bioarno cirozo [5,56,57].
Osteoporoza
Osteoporoza se razvije pri približno tretjini bolnikov [38,58]. Toda hude oblike, ki pogosto vodijo do zlomov kosti, so zdaj redko najdene [59,60]. Trenutno ni zdravljenja kostnih lezij pri primarni biliarni cirozi, z izjemo presaditve jeter. Osteopenija se lahko poslabša v prvih šestih mesecih po presaditvi, vendar se mineralna gostota kosti vrne na izhodiščno vrednost po 12 mesecih in se še izboljša. Alendronat lahko poveča mineralno gostoto kosti, vendar ni dokazov o njegovi dolgoročni učinkovitosti [61]. Nadomestna estrogenska terapija lahko zmanjša resnost osteoporoze pri ženskah po menopavzi [62].
Hiperlipidemija
Pri bolnikih s primarno biliarno cirozo [63] se lahko lipidi v krvi bistveno povečajo, vendar se tveganje za smrt zaradi aterociroze ne poveča [63]. V večini primerov uporaba zdravil, ki znižujejo holesterol, ni potrebna, vendar so po našem mnenju statini in ezetimib popolnoma varni.
Portal hipertenzija
Za razliko od bolnikov z drugimi boleznimi jeter, pri katerih se krvavitev iz razširjenih žil na požiralniku ponavadi razvije v poznih fazah, pri bolnikih s primarno biliarno cirozo se ta zaplet pogosto pojavi v zgodnjih fazah, pred samim razvojem zlatenice ali ciroze [64]. Trenutno so endoskopska ligacija in transjugularna intrahepatična portosistemska ranžiranja s stentingom nadomestila distalni splenorenalni ranžiranje in sta bila izvedena z neučinkovitostjo slednjega [65]. Bolniki lahko živijo več let po krvavitvi brez presaditve jeter [64,65].
Zdravljenje osnovne bolezni
Ursodeoksiholna kislina
Ursodeoxycholic kislina (ursodiol), ki je epimer chenodeoxycholic kisline, je 2% človeških žolčnih kislin in ima choleretic dejavnost. Ursodiol v odmerku od 12 do 15 mg na kg telesne mase je edino zdravilo, ki ga je odobrila uprava za hrano in zdravila za zdravljenje primarne bilularne ciroze (preglednica 2). Zmanjšuje koncentracijo bilirubina, alkalne fosfataze, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, holesterola in imunoglobulina M v krvnem serumu [26,66]. V skladu z delom, v katerem so bili rezultati treh kontroliranih študij združeni v skupno 548 bolnikih [26], ursodiol v štirih letih znatno zmanjšal verjetnost presaditve ali smrti jeter [27]. Ursodiol je varen in ima majhno količino neželenih učinkov. Pri nekaterih bolnikih so opaženi povečanje telesne mase, izguba las in v redkih primerih driska in napihnjenost. Ursodiol je še vedno učinkovit pri zdravljenju 10 let [67]. To upočasni napredovanje jetrne fibroze pri zgodnji primarni biliarni cirozi [16,29] in razvoju varikozitet požiralnika (68), vendar je v poznejših fazah bolezni neučinkovito.
Ursodiol pri večini bolnikov upočasni hitrost napredovanja bolezni in je zelo učinkovit pri 25–30% bolnikov [21]. Pričakovana življenjska doba bolnikov, zdravljenih z ursodiolom, je bila podobna kot pri podobni starostni skupini zdravih ljudi, če so opazovali 20 let [71]. Vendar pa je bolezen pogosto napredovala, kar je zahtevalo imenovanje dodatnih zdravil.
Kolhicin in metotreksat
Ta zdravila se že dolgo uporabljajo pri zdravljenju primarne bilijarne ciroze, čeprav njihova vloga ni povsem jasna. Kolhicin zmanjša serumsko alkalno fosfatazo, serum alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze v skladu z več dvojno slepimi prospektivnimi študijami [72–74], vendar je manj učinkovit od ursodiola [73]. Po dveh študijah kolhicin zmanjša intenzivnost srbenja in izboljša histološko sliko jeter, v skladu s tretjo [73–75], obenem pa kolhicin ni bil učinkovit pri drugem delu [76]. Nedavna meta-analiza je pokazala, da kolhicin zmanjša pojavnost hudih zapletov, ciroze in poveča čas do presaditve jeter [77].
V majhnih odmerkih, ki se uporabljajo za zdravljenje primarne bilijarne ciroze (0,25 mg na kg peroralno), ima metotreksat lahko imunomodulatorni in ne antimetabolični učinek [78]. Nekatere študije kažejo, da metotreksat izboljša biokemične parametre in histološko sliko jeter, ko se jo kombinira z ursodiolom pri bolnikih s to neučinkovitostjo. Uporaba metotreksata je pri nekaterih bolnikih s predkrorotično primarno biliarno cirozo privedla do trajne remisije [19, 20]. Hkrati v drugih študijah uporaba metotreksata kot monoterapije, pa tudi v kombinaciji z ursodiolom, ni bila učinkovita [79–81]. Poleg tega je bila po 10-letni študiji, objavljeni leta 2004, stopnja preživetja bolnikov, ki so prejemali metotreksat in ursodiol, enaka kot pri tistih, ki so prejemali kolhicin in ursodiol [75], in je bila skladna z napovedjo na podlagi modela Mayo [25]. Pri tretjini bolnikov po 10 letih zdravljenja je bilo število simptomov primarne biliarne ciroze majhno. Nobeden od bolnikov, ki so bili na pred-cirotični stopnji pred začetkom zdravljenja, ni razvil ciroze [75]. Metotreksat lahko povzroči intersticijsko pljučnico, podobno kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.
Druga zdravila
Budesonid izboljša biokemične parametre in zmanjša resnost morfoloških sprememb, če se uporablja v kombinaciji z ursodiolom, vendar lahko poslabša osteopenijo [82-84]. Prednizolon je neučinkovit in povečuje pojavnost osteoporoze [85]. Silymarin, aktivna sestavina morskega osa, je neučinkovit [86]. Besafibrat (fibratni derivat, ki se uporablja pri zdravljenju hiperholesterolemije) izboljšuje biokemične indekse [87], tamoksifen pa zmanjšuje ravni alkalne fosfataze pri dveh ženskah, ki so ga jemale po kirurškem zdravljenju raka dojke [88]. Sulindak je izboljšal biokemične parametre v kombinaciji z ursodiolom [89]. Druga zdravila, ki so po raziskavah neučinkovita ali strupena, so klorambucil [90], penicilamin [91], azatioprin [92], ciklosporin [93], malotilat [94], talidomid [95] in mofetilmikofenolat. [96].
Presaditev jeter
Presaditev jeter pomembno podaljša življenje bolnikov z bilinarno cirozo in je edino učinkovito zdravljenje za bolnike z jetrno odpovedjo [97]. Preživetje je 92, 85% v letu in pet let. Večina bolnikov po kirurškem posegu ne kaže znakov okvare jeter, vendar ostanejo antimitohondrijska protitelesa. Primarna bilijarna ciroza se ponovi v 3 letih pri 15% bolnikov in v 10 letih pri 30% [98].
Razprava o zdravljenju
Optimalno zdravljenje za primarno biliarno cirozo še ni določeno. Za vsakega pacienta mora biti pristop individualen. Zdravljenje se začne z ursodiolom. Kolhicin se doda, če je učinkovitost zdravljenja z ursodiolom za eno leto nezadostna. Če kombinacija ursodiola in kolhicina tudi ni dovolj učinkovita pri zdravljenju eno leto, dodajte metotreksat. Zdravljenje se šteje za učinkovito pri izginotju srbenja, zmanjšanju ravni alkalne fosfataze na vrednosti, ki presegajo normo za ne več kot 50%, kot tudi pri izboljšanju histološkega vzorca glede na biopsijo jeter. Metotreksat se prekine, če nima učinka v enem letu. Najverjetnejši pozitiven učinek dajanja kolhicina in metotreksata pri bolnikih s povečanjem ravni alkalne fosfataze za pet ali večkrat v primerjavi z normo in intenzivnim portalnim in periportalnim vnetjem.
Prihodnje smernice za raziskave
Odsotnost živalskega modela primarne bilinarne ciroze je ovira za preučevanje te bolezni. Študije pri ljudeh so bile namenjene pojasnjevanju dejstva, da protitelesa proti široko porazdeljenim mitohondrijskim antigenom vplivajo samo na epitelij žolčevodov. Študije so pokazale, da posttranslacijska modifikacija MPC-E2 vodi do oslabljenega dojemanja tega proteina s strani imunskega sistema. Možno je, na primer, da je kršitev metabolizma lizina in lipoata v teh mitohondrijskih antigenih najpomembnejši mehanizem, ki vodi do razvoja avtoimunske reakcije. Prav tako je verjetno, da ta reakcija nadalje vključuje epitelij žolčevodov zaradi edinstvenih biokemičnih lastnosti žolčnih vodov, vključno s prisotnostjo poliimunoglobulinskega receptorja na epitelnih celicah in značilnosti njihove apoptoze.

Izvleček pripravil V.V. Iremashvili na podlagi člankov Kaplana M.M., Gershwina M.E. Primarna bilijarna ciroza, New England Journal of Medicine 2005;
Ne. 353: str. 1261–1273.

Literatura
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. Identifikacija in specifičnost cDNA, ki kodira 70 kd mitohondrijski antigen, ki je bil prepoznan v biliarni cirozi. J Immunol 1987; 138: 3525-31.
2. Kaplan MM. Primarna bilijarna ciroza. N Engl J Med 1996; 335: 1570-80.
3. Pares A, Rodes J. Naravna zgodovina primarne bilijarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 779–94.
4. Princ MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asimptomatska primarna bilijarna ciroza: klinične značilnosti, prognoza in napredovanje simptomov pri kohorti z veliko populacijo. Gut 2004; 53: 865-70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Pruritus in utrujenost pri primarni biliarni cirozi. Clin Liver Dis 2003; 7: 879–900.
6. Princ M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Preživetje in napredovanje simptomov pri velikih bolnikih z geografsko bazo s primarno biliarno cirozo: spremljanje do 28 let. Gastroenterology 2002; 123: 1044–51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Utrujenost pri kronični holestazi. Gut 2004; 53: 475-7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Povezava prenosnih razmerij magnetiziranja globusne palide in ravni krvnega tlaka. Gut 2004; 53: 587-92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. t Hepatology 2004; 40: 489–94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Naravna zgodovina pruritusa pri primarni biliarni cirozi. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297-302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Biliarna ciroza, povezana s primarno biliarno cirozo. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840-3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Vzorci avtoimunosti pri bolnikih s primarno biliarno cirozo in njihovimi družinami: študijska skupina na osnovi populacijske kohorte. QJM 2004; 97: 397–406.
13. Nakanuma Y. Ali so esofagogastrični varianti primarne bilinarne ciroze? J Gastroenterol 2003; 38: 1110-2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Pojavnost raka pri primarni biliarni cirozi: izkušnja Mayo. Hepatology 1999; 29: 1396–8.
15. Princ MI, James OF. Epidemiologija primarne bilinarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinirana analiza zdravljenja ursodeoksiholne kisline pri primarni biliarni cirozi. J Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. Poupon R. Preskusi primarne bilularne ciroze: potreba po pravih zdravilih ob pravem času. Hepatology 2004; 39: 900-2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Učinkovitost kolhicina pri bolnikih s primarno biliarno cirozo se slabo odziva na ursodiol in metotreksat. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Trajna biokemijska in žolčna ciroza kot odziv na zdravljenje. Ann Intern Med 1997; 126: 682-8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotreksat je izboljšal biokemične teste pri bolnikih s primarno biliarno cirozo, ki se niso popolnoma odzvali na ursodiol. Gastroenterology 1999; 117: 395-9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Karakterizacija bolnikov s primarno bioarno cirozo, ki se odzivajo na dolgotrajno zdravljenje ursodeoksiholne kisline. Gut 2000; 46: 121-6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Časovni potek histološkega napredovanja pri primarni biliarni cirozi. Hepatology 1996; 23: 52-6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R - E, Poupon R. Žolčna ciroza. Gastroenterology 2005; 128: 297-303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histopatološka študija bioarne ciroze in zdravljenje ursodeoksiholne kisline pri histološkem napredovanju. Hepatology 1999; 29: 1007-12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Modeliranje podatkov o preživetju: razširitev Coxovega modela. New York: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V, et al. Kanadsko multicentrično dvojno slepo randomizirano kontrolirano preskušanje ursodeoksiholne kisline pri primarni biliarni cirozi. Hepatology 1994; 19: 1149–56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinirana analiza randomiziranih kontroliranih preskušanj ursodeoksiholne kisline pri primarni biliarni cirozi. Gastroenterology 1997; 113: 884–90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asimptomatska primarna biliarna ciroza: študija naravne zgodovine in prognoze. Am J Gastroenterol 1999; 94: 47-53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. bilarna ciroza. Hepatology 2000; 32: 1196–9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Kvantitativna meritev avtoprotiteles na rekombinantne mitohondrijske antigene pri bolnikih s primarno biliarno cirozo: Hepatology 1997; 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Zlati EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Dejavniki tveganja za primarno biliarno cirozo v skupini bolnikov iz Združenih držav. Hepatology 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopal RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Raziskovalna študija primera - kontrolne študije o primarni biliarni cirozi. T Hepatology 2000; 31: 1055-60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Epidemiologija primarne bilinarne ciroze v Viktoriji, Avstralija: visoka razširjenost pri migrantskih populacijah. Gastroenterology 2004; 127: 470-5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP, et al. Bolniki s primarno biliarno cirozo. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873-8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primarna bilijarna ciroza pri monozigotnih in dizigotskih dvojčkih: genetika, epigenetika in okolje. Gastroenterology 2004; 127: 485-92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Značilni polimorfizmi HLA pri italijanskih bolnikih s primarno bioarno cirozo. J Hepatol 2003; 38: 401-6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Genetski dejavniki v patogenezi primarne bilijarne ciroze. Clin Liver Dis 2003; 7: 841-64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. Genotipi receptorjev vitamina D za bilinarno cirozo. Gastroenterology 2000; 118: 145–51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Samo fetalni mikrokimerizem ne prispeva k indukciji primarne bilijarne ciroze. Hepatology 1999; 30: 833-8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. Pogostost monosomije X pri ženskah s primarno biliarno cirozo. Lancet 2004; 363: 533-5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Bakterije in človeška avtoimunost: primer primarne bilijarne ciroze. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406-10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Bolniki s primarno biliarno cirozo reagirajo proti vseprisotni bakteriji, ki presnavlja ksenobiotik. Hepatology 2003; 38: 1250–7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Ali je bilavirusna infekcija z žolčno cirozo? Proc Natl Acad Sci U S 2003; 100: 8454-9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Pomanjkanje svetlobnega ali retrovirusnega miši pri primarni biliarni cirozi. Gastroenterology 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Imunoreaktivnost organske komponente E2 piruvat dehidrogenaze: povezovanje ksenobiotikov s primarno biliarno cirozo. J Immunol 2001; 167: 2956-63.
46. Leung PS, Quan C, Park O, et al. Imunizacija s ksenobiotičnim 6-bromoheksanskim konjugatom serumskega albumina inducira antimitohondrijska protitelesa. J Immunol 2003; 170: 5326-32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K, et al. Avtoreaktivnost na lipoat in konjugirano bilarno cirozo. Gastroenterology 2003; 125: 1705–13.
48. Gershwin ME, Ansari AA, Mackay IR, et al. Primarna bilijarna ciroza: orkestriran imunski odziv na epitelijske celice. Immunol Rev 2000; 174: 210-225.
49. Kita H, Matsumura S, He X-S, et al. Specifični avtoreaktivni citotoksični T limfociti pri primarni biliarni cirozi. J Clin Invest 2002; 109: 1231-40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Analiza naravnih celic ubijalskih celic pri primarni biliarni cirozi z uporabo humanega CD1d tetramerja. Gastroenterology 2002; 123: 1031-43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Identifikacija motiva celičnega epitopa pri mitohondrijskih avtoantigenih pri primarni biliarni cirozi. J Clin Invest 1998; 102: 1831-40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - odvisna oksidacija piruvat dehidrogenaze - E2, avtoantigen primarne bilarne ciroze, med apoptozo. J Clin Invest 2001; 108: 223-32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Biliarna ciroza je reverzibilna ksenobiotik ––––––––––––––––––––––––––– J Immunol 2004; 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Celovito kartiranje epitopov CD8 - T - celic, omejenih s HLA - A0201, na PDC - E2 pri primarni biliarni cirozi. T Hepatology 2002; 36: 1125–34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Antinuklearna protitelesa, specifična za primarno biliarno cirozo. Autoimmun Rev 2003; 2: 211-7.
56. Ghent CN, Carruthers SG. Zdravljenje pruritusa pri primarni biliarni cirozi z rifampinom: rezultati dvojno slepega, križnega, randomiziranega preskušanja. Gastroenterology 1988; 94: 488-93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Vloga plazmafereze pri primarni biliarni cirozi. Gut 1985; 26: 291-4.
58. Levy C, Lindor KD. Zdravljenje osteoporoze, pomanjkanje maščob topnih vitaminov in hiperlipidemija pri primarni biliarni cirozi. Clin Liver Dis 2003; 7: 901-10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Vzdolžna izguba kosti pri ženskah po menopavzi s primarno biliarno cirozo in dobro ohranjeno funkcijo jeter. J Intern Med 2002; 252: 537-41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Biliarna ciroza: brez povečanja v primerjavi s splošnim populacijskim nadzorom. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551-7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I, et al. Pomembno je, da so bolniki s primarno biliarno cirozo dobili učinkovitejšo terapijo. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268-74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Biliarna ciroza. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889-92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hiperlipidemsko stanje in kardiovaskularno tveganje za bilinarno cirozo. Gut 2002; 51: 265-9.
64. Thornton JR, Triger DR. Varicealna krvavitev je povezana s hudo holestazo pri primarni biliarni cirozi. Q J Med 1989; 71: 467-71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Vpliv distalnega splanorenalnega shunta na bolnike s primarno biliarno cirozo. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Rezultati dvojno slepega kontroliranega multicentričnega preskušanja. J Hepatol 2000; 32: 561-6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Desetletno preživetje pri bolnikih, zdravljenih z ursodeoksiholno kislino s primarno biliarno cirozo. Hepatology 1999; 29: 1668-71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoksiholna kislina zavira nastajanje varikozitet esophageal pri primarni biliarni cirozi. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137-40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizirana kontrolirana preskušanja ursodeoksiholično-kislinske terapije za primarno biliarno cirozo: meta-analiza. Lancet 1999; 354: 1053-60.
70. Gluud C, Christensen E. Ursodeoksiholna kislina za primarno biliarno cirozo. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. Vpliv ursodeoksiholika (UDCA) in ciroze peke. Hepatology 2003; 34: 519A. povzetek.
72. Kaplan MM, Alling DW, Zimmerman HJ, et al. Prospektivno preskušanje kolhicina za primarno biliarno cirozo. N Engl J Med 1986; 315: 1448-54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. S placebom kontrolirano preskušanje zdravljenja s primarno bioarno cirozo s kolhicinom in ursodeoksiholno kislino. Gastroenterology 1995; 108: 1470-8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. Bikarroza. Gastroenterology 1999; 117: 1173-80.
75. Kaplan MM, Cheng S, cena LL, Bonis PA. Naključno kontrolirano preskušanje kolhicina in ursodiola v primerjavi z metotreksatom in ursodiolom pri primarni biliarni cirozi: rezultati desetih let. Hepatology 2004; 39: 915–23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Multicentrično randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje ursodeoksiholne kisline, bilinarne ciroze. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645-52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Kolhicin za primarno biliarno cirozo: metaanaliza prospektivnih kontroliranih preskušanj. Gastroenterology 2004; 126: A671– A672. povzetek.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Protivnetni mehanizem metotreksata, povečan z sproščanjem adenozina na mestih vnetja, zmanjšuje kopičenje levkocitov in vivo model vnetja. J Clin Invest 1993; 92: 2675-82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. metotreksata nizko odmerek je neučinkovita v primarne biliarne ciroze: dolgoročnih rezultatov s placebom nadzorovanem preskušanju. Gastroenterology 1999; 117: 400-7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Kombinacija ursodeoksiholne kisline in metotreksata za primarno biliarno cirozo ni boljša od same ursodeoksiholne kisline. J Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Ursodiol (UDCA) in metotreksat (MTX) ali njegova študija s placebom (PUMPS) - multicentrično randomizirano preskušanje. Hepatology 2003; 38: 210A. povzetek.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Peroralni budesonid in ursodeoksiholna kislina za zdravljenje primarne bilijarne ciroze: rezultati prospektivnega dvojno slepega preskušanja. Gastroenterology 1999; 117: 918-25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A-L, et al. Budezonid v kombinaciji z UDCA za izboljšanje histologije jeter pri biliarni cirozi: triletno randomizirano preskušanje. Hepatology 2005; 41: 747-52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Peroralni budezonid pri bolnikih z bilinarno cirozo s podoptimalnim odzivom na ursodeoksiholno kislino. Hepatology 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolirano preskušanje zdravljenja prednizolona pri primarni biliarni cirozi: triletni rezultati. J Hepatol 1992; 15: 336-44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silymarin pri zdravljenju bolnikov s primarno biliarno cirozo s podoptimalnim odzivom na ursodeoksiholno kislino. Hepatology 2000; 32: 897-900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., Kombinirana terapija za biliarno cirozo: predhodna študija. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326-7.
88. Reddy A, princ M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxiphen: novo zdravljenje za bilinarno cirozo? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Pilotna študija. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369-76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomizirano preskušanje klorambucila za primarno bilinarno cirozo. Gastroenterology 1986; 91: 1327-34.
91. James OF. D - penicilamin za primarno biliarno cirozo. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Končni učinek mednarodnega sojenja. Gastroenterology 1985; 89: 1084–91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Ciklosporin Zdravljenje pri primarni biliarni cirozi: rezultati dolgotrajnega, s placebom nadzorovanega preskušanja. Gastroenterology 1993; 104: 519–26.
94. randomiziran dvojno slep kontrolirani test, ki ocenjuje malotilat pri primarni biliarni cirozi. J Hepatol 1993; 17: 227-35.
95. McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Talidomid azil za primarno bilinarno cirozo: dvojno slepa, s placebom nadzorovana pilotna študija. J Hepatol 1994; 21: 496-9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mikrofenolatna bilijarna ciroza pri bolnikih z nepopolnim odzivom na ursodeoksiholno kislino. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168-71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Presaditev jeter za primarno biliarno cirozo. Clin Liver Dis 2003; 7: 941–56.
98. Neuberger J. Presaditev jeter za primarno biliarno cirozo: indikacije in tveganje za ponovitev. J Hepatol 2003; 39: 142–8.

Uvod Sposobnost antisekretnih zdravil za zmanjšanje kliničnih manifestacij in iz njih.