Bolezni akumulacije - Praktična hematologija otroštva

Poglavje VI
BOLEZNI AKUMULACIJE
Bolezni akumulacije predstavljajo veliko skupino dedne patologije, ki temelji na pomanjkljivostih v encimskih sistemih, ki sodelujejo pri izmenjavi lipidov, ogljikovih hidratov in beljakovin. Izbira takšne skupine bolezni je pogojena, saj na sedanji ravni obstaja natančna patogenetska klasifikacija. Kršitev encimskih sistemov vodi do kopičenja ustreznih specifičnih presnovkov v makrofagnih elementih z naknadno infiltracijo organov in tkiv telesa. Pri akumulacijskih boleznih so značilni klinični simptomi poškodbe osrednjega živčnega sistema, mišičnega sistema, kostne motnje, povečanje jeter in vranice. Klinični simptomi so posledica prevladujočega kopičenja patološkega materiala v določenem organu. Tradicionalno se nekatere bolezni te skupine (Gaucherjeva bolezen, Niemann-Pickova bolezen) imenujejo hematološka patologija, saj jih spremljajo spremembe v krvi in ​​kostnem mozgu. Takšne bolnike zdravimo v specializiranih hematoloških bolnišnicah, obenem pa Tay-Sachsovo bolezen iz iste skupine, vendar z vodilno lezijo centralnega živčnega sistema, velja za delo psihonevrologov. V nekaterih primerih so hematološke spremembe izražene s pojavom nenormalnih celic, kot je Alderjeva anomalija pri mukopolisaharidozi.

Najpogostejša akumulacijska bolezen v klinični praksi je Gaucherjeva bolezen. Bolezen je prvič opisal P.E. Gaucher leta 1882. Gre za encime za presnovo lipidov, sfingolipidozo, v kateri se kopiči glukocerebrozid. Leta 1965 so R. O. Brady in soavtorji ugotovili, da so glavne kršitve v prvi fazi uporabe glukocerebrozida zaradi pomanjkanja glukocerebrozidaze. Aktivnost encimov v kronični obliki Gaucherjeve bolezni se zmanjša za 65%, v akutni pa jo praktično ni v primerjavi z zdravimi ljudmi. Največje spremembe opazimo v vranici, kjer je vsebnost glukocerebrozida več stokrat večja od normalne koncentracije. Patološki substrat se deponira v bezgavkah, jetrih, kostnem mozgu, tubularnih kosteh, tkivu živčnega sistema. Primarna infiltracija z glukocerebrozno vranico je posledica dejstva, da je sestavni del stromi eritrocitov, ki je v glavnem uničena v vranici. Patološki substrat bolezni predstavljajo Gaucherjeve celice - to so velike celice z značilno morfologijo. Njihova velikost se giblje od 20 do 40 mikronov, zaokrožena je ovalna oblika in ima ekscentrično majhno jedro. Poleg mononuklearnih, obstajajo tudi dve in trije jedrne Gaucherjeve celice. Jedra imajo gosto mrežasto strukturo, zaokroženo, včasih nekoliko zgubano. Nukleoli v jedru niso odkriti. Struktura citoplazme je značilna: če je citoplazma obarvana po Romanovskem, ima strukturo z večplastno celico in zavzema velik del celice, madeži v rožnati barvi. Plastna struktura je posledica prisotnosti vrvi, ki obkroža celotno citoplazmo. Pri elektronskem mikroskopskem pregledu so predstavljene kot dvojne verige, ki jih tvorijo molekule glukocerebrozida. Med Gaucherovimi celicami lahko najdemo tudi oblike brez vključkov, katerih citoplazma je pobarvana v modrikasto barvo. To je posledica različnih faz razvoja makrofagnih elementov. Včasih najdemo celice s penasto strukturo citoplazme, ki spominja na Niemann-Pickove celice, vendar citokemijske reakcije kažejo, da pripadajo Gaucherjevim celicam. Citokemično je opazna izrazita reakcija na kislo fosfatazo, reakcija CHIC, šibko obarvanje za a-naftilacetat esterazo, zaznane so granule sudanofila. N. S. Kislyak in R. V. Lenskaya (1978) ugotavljata, da je reakcija s Sudanom III na nevtralne maščobe indikativna. Gaucherjeve celice so obarvane rumeno-oranžne barve, kar jih ločuje od drugih celic, daje svetlo rumeno barvo,
Najbolj izrazite histološke spremembe so določene v vranici. Vranica doseže ogromno velikost. Na delih ima celuloza »marmorni« vzorec - množico rumenkastih madežev, ki jih tvori grozd Gaucherjevih celic. Podobni infiltrati najdemo v jetrih, ki se znatno povečajo in izgubijo lobularno strukturo. V kostnem tkivu so opažene fokalne lezije z razvojem kostnega uničenja v kombinaciji s sklerotičnimi spremembami. Proces vpliva predvsem na velike kosti - golenico, stegnenico in nadlahtnico. Odlaganje patološkega substrata poteka v bezgavkah, kar vodi do njihove zmerne hiperplazije. Opažene so tudi usedline na koži z razbarvanjem, zlasti na mestih, izpostavljenih svetlobi. Patološke spremembe najdemo v roženici. V kostnem mozgu, za razliko od vranice, so Gaucherjeve celice razpršene med normalnimi hemociti, pri čemer se veliko število pojavlja dva ali trikrat. V pljučih so zaznane tudi specifične usedline, alveolarni makrofagi so infiltrirani z intersticijskim pljučnim tkivom. Pri kronični obliki Gaucherjeve bolezni je obseg prizadetih organov običajno omejen na hematopoetske, limfatične in kostne sisteme. V akutni obliki se močno kopiči glukocerebrozid v živčnem sistemu, prizadeti so tudi organi vida, prebavni trakt, nadledvične žleze in ledvice. V živčnem sistemu obstajajo velike skupine celic okrog žil, v nevronih. Razvija se degeneracija nevronov talamusa, bazalnih ganglij jedra debla, hrbtenjače in malih možganov.
Gaucherjeva bolezen je podobna družini, bratje in sestre pa so pogosto bolni v isti družini. Bolezen z enako pogostnostjo se pojavlja pri moških in ženskah. Prenaša se z avtosomno recesivnim tipom, ki ni spolno povezan. Pri posameznikih s heterozigotnim nosilcem patološkega gena se zmanjša aktivnost glukocerebrozida v levkocitih. Predvideva se, da so nagnjene in akutne oblike Gaucherjeve bolezni posledica dveh različnih alelnih recesivnih avtosomskih genskih mutacij. V literaturi so opisani primeri bolezni, kjer govorimo o prevladujočem tipu dedovanja z nepopolno penetracijo, kar je opaziti pri zaprtih etničnih skupinah.
Resnost kliničnih znakov pri Gaucherjevi bolezni je neposredno odvisna od stopnje encimske okvare. Bolj ko se aktivnost encima zmanjša, se bolezen pojavi v zgodnejši starosti in v hujši obliki. Obstajajo tri oblike Gaucherjeve bolezni: infantilni - pojavijo se pri dojenčkih, mladostniki - se pojavljajo pri mlajših in srednjih letih, tako imenovani odrasli pa se pojavijo pri starejših otrocih in odraslih. Odvisno od kliničnega poteka se razlikujejo: 1) akutna otroška varianta, ki se pojavlja v infantilnih in zgodnjih juvenilnih oblikah in je značilna hitro progresivno gibanje z izrazitimi nevrološkimi motnjami; 2) kronična - opažena je pri odraslih in v poznih juvenilnih oblikah. Za bolezen je značilen dolg potek, katerega vodilni sindrom je splenomasgalia.
Akutni maligni potek se pojavi, ko se bolezen pojavi v otroštvu. Otroci so rojeni navzven zdravi. Kmalu se otrok pojavi znaki zaostanka v psihomotoričnem razvoju. Obstaja slab dobiček v teži in rasti. Na okolje ni ustreznega odziva na starost, otroci so letargični, apatični. Postopoma se oblikuje hipotrofija. Za akutni potek zdravljenja je značilna splošna lezija notranjih organov, ki določa različne klinične simptome. Zaradi povečane hepatosplenomegalije se trebuh hitro poveča. Značilne so različne nevrotične motnje - zakasnitev psiho-nevrološkega razvoja, napadi tonično-kloničnih konvulzij, opisthotonus. Za bulbarne motnje je značilen tihi kri otroka, poškodbe okulomotornih živcev v obliki konvergentnega strabizma, moteno požiranje. Razvija se mišična hipertenzija - otrdel vrat, upognjeni, neravnalni udovi; spastična rigidnost lahko doseže popolno degradacijo. Limfne vozle so zmerno povečane. Specifična lezija pljuč vodi v razvoj respiratornih motenj. Pojavi se kašelj, cianoza, težko dihanje, napreduje dihalna odpoved. Anemija in trombocitopenija se povečujeta v krvi, razvija se hemoragični sindrom. V kostnem mozgu je značilna infiltracija Gaucherjevih celic. Prognoza v otroštvu je neugodna. Kršitev požiranja vodi do nezmožnosti prehranjevanja, hude distrofije, zmanjšane reaktivnosti telesa. Smrt nastane zaradi pristopa sekundarnih zapletov - pljučnice, dihalnih motenj, aspiracije živilskih mas. Smrt opazimo v prvem letu življenja. Akutni potek se kaže tudi pri juvenilni obliki Gaucherjeve bolezni pri otrocih predšolske in osnovne šole. Za ta proces je značilna tudi pomembna generalizacija, poškodbe različnih notranjih organov, infiltracija kostnega mozga, vendar se hitro odvija. Smrt nastopi s simptomi distrofije in hudimi nevrološkimi motnjami. Trajanje bolezni ne presega 2 leti od nastopa prvih kliničnih simptomov. V krvi - huda anemija in trombocitopenija. V krvi ne najdemo nobenih posebnih Gaucherjevih celic, ker se ne izločajo iz kostnega mozga.
Klinična varianta Gaucherjeve bolezni, za katero je značilen kronični potek, je bolj benigna oblika. Bolezen se lahko pojavi tudi v otroštvu in je že dolgo asimptomatska. Prvi znaki se pojavijo v adolescenci ali pri odraslih. V povezavi z dolgim ​​asimptomatskim začetnim obdobjem je celo težko ugotoviti čas nastopa bolezni celo po zgodovini. Prvi simptomi so ponavadi posledica lezije vranice - blage bolečine v levem hipohondru, občutka polnosti na tem področju. Potem pride do zmernega povečanja vranice in jeter. Pri otrocih je opisana različica nastanka Gaucherjeve bolezni z okvaro kosti. V klinični sliki je prevladovala bolečina v kosteh spodnjih okončin, šepanje. Pri kroničnih boleznih živčni sistem običajno ni prizadet in v psihofizičnem razvoju ni nobenega zamika. V bistvu pride do infiltracije organov neobvezne hematopoeze (vranica, jetra), kostnega tkiva in kostnega mozga. Glavni klinični simptom je splenomegalija. Vranica lahko doseže ogromno velikost in se določi na vhodu v majhno medenico. Je debela, grbinasta in lahko boleča zaradi prisotnosti perisplenitisa. Nekaj ​​pozneje so v procesu vpletene jetra, ki so lahko tudi velike, palpacija je gosta in neboleča. Žutica in ascites niso značilni za Gaucherjevo bolezen. Huda hepatosplenomegalija povzroči znatno povečanje volumna trebuha. Bolniki imajo značilen videz - velik izbočeni trebuh. Pogosto se razvijejo kostne spremembe, zaskrbljene zaradi bolečine v tubularnih kosteh - stegnenice, humer. Zaradi močne bolečine je mobilnost omejena. Možni so spontani zlomi dolgih tubularnih kosti, deformacija okostja, nastanek grbe, razvoj osteomielitisa. Z rentgenskim pregledom se preveri osteoporoza in kostne ciste, ekspanzija kanala kostnega mozga in atrofija kortikalne plasti tubularnih kosti. Značilne radiografske značilnosti so odkrite v femoralnih in tibialnih kosteh. Zaradi hiperostoze na obeh straneh diafize imajo kosti deformacijo v obliki klopke - "erlenmajerico". Kosti lobanje ponavadi ne trpijo. Pri Gaucherjevi bolezni se pojavijo kožne spremembe v obliki obližev rumeno-rjave pigmentacije, s prevladujočo lokalizacijo na hrbtu, rokami, praviloma pa se pojavijo v poznem obdobju. Podobne spremembe so lahko tudi na sluznicah. Rumene lise se nahajajo na gubah. Limfadenopatija je razmeroma redek simptom in je zmerna. Krvna slika nima posebnih znakov. V terminalnem obdobju narašča zmerna anemija, levkopenija, trombocitopenija. Na eni strani je pancitopenija posledica infiltracije kostnega mozga z Gaucherjevimi celicami, na drugi pa hipersplenizem. Hemoragični sindrom je dolgo časa zmeren v obliki podkožnih krvavitev, kasneje se pridruži tudi nosna, gastrointestinalna krvavitev. To je posledica tako napredovanja trombocitopenije kot razvoja portalne hipertenzije, ki jo spremljajo krčne žile prebavnega trakta. Na levkogramu je možna zmerna nevtropenija z limfocitozo in monocitozo. Gaucherjevih celic v periferni krvi ni mogoče najti. Najdemo jih v študiji mielograma.
Splošno stanje bolnikov lahko ostane zadovoljivo. Opažena je splošna slabost, utrujenost, nizka telesna temperatura. Dolgo časa ostaja sposobnost za delo. V kronični obliki se bolezen razdeli več let. Opozoriti je treba, da je bolezen daljša od starejših znakov. Veliko otrok živi v odrasli dobi. Kljub razmeroma ugodni smeri je napoved še vedno slaba. Bolniki razvijejo kaheksijo, hude sekundarne okužbe, krvavitve v vitalnih organih, kar sčasoma vodi do usodnega izida.
Glavno merilo za diagnozo bolezni je odkrivanje Gaucherjevih celic v mielogramu in točkovanje vranice. V otroštvu je diagnoza težka, saj je vodilni simptom - splenomegalija, anemija, trombocitopenija, levkopenija - opažena tudi pri drugih boleznih. Pri tem splenomegalija neznanega izvora služi kot indikacija za diagnostično punkcijo vranice. Trenutno se je razširila možnost diagnosticiranja Gaucherjeve bolezni. Biokemijske študije omogočajo določitev nizke aktivnosti encima glukocerebrozidaze v perifernih krvnih levkocitih, kulturi kožnih fibroblastov, tkivnih homogenatih. Diagnoza je možna v predporodnem obdobju. Diagnostična značilnost je kemična določitev zvišanega glukocerebrozida v biopsijskem materialu in sedimentu urina. Značilna je povečana aktivnost kisle fosfataze. V krvni preiskavi so ravni serumskih lipidov v normalnih mejah. Glukocerebrozidna frakcija fosfolipidov se rahlo poveča. Ravni plazemskega holesterola so normalne. Skupne beljakovinske in beljakovinske frakcije prav tako nimajo posebnih nepravilnosti. Pri diferencialni diagnozi je treba izključiti Niemann-Pick-ovo bolezen in druge akumulacijske bolezni, hemolitične procese.
Zdravljenje simptomatske Gaucherjeve bolezni - boj proti sekundarni okužbi, transfuzija komponent krvi. Pri kroničnem poteku je splenektomija paliativni ukrep, bistveno zmanjšuje citopenijo in hemoragični sindrom. V zadnjem času so možnosti za zdravljenje povezane z nadomestnim zdravljenjem - uvedbo manjkajočega encima, prečiščenih encimskih pripravkov.

Bolezni akumulacije lipidov pri otrocih

Bolezni kopičenja lipidov (lipidoza v ožjem smislu sfingolipidoze) so razumljene kot heterogena skupina bolezni, za katere je značilna okvarjena presnova predstavnikov različnih razredov lipidov. Mnoge med njimi so prirojene lizosomalne bolezni, pri katerih obstaja pomanjkljivost določenega lizosomskega encima, ki sodeluje pri katabolizmu sfingolipidov. Razdelitev sfingolipidov, ki so normalni del možganov, pa tudi drugih organov in zunajceličnih tekočin, se prekine v določeni fazi, kar vodi do njihovega kopičenja in je klinično značilna progresivna motorična in duševna obolenja, poškodbe parenhimskih organov, kože, mrežnice.

Bolezni akumulacije lipidov so genetsko določene. Na splošno obstaja avtosomno recesivno dedovanje z izjemo Fabryjeve bolezni, ki se podeduje v povezavi z X kromosomom. Bolezni se pojavljajo predvsem v otroštvu, vendar obstajajo mladostniške in kronične oblike tečaja. Rezultat je večinoma smrten Poskusi, da bi nadomestili encim, zapakiran v liposome, ne daje spodbudnih rezultatov.

Zdi se, da patogeneza duševnih motenj pri lizosomskih motnjah shranjevanja temelji na dveh običajnih posledicah nezadostne razgradnje celičnih komponent. Kopičenje, ki presega kritični prag, povzroči motnje v delovanju celic in umre. Poleg tega je njihova smrt lahko povezana s toksičnim učinkom nekaterih kopičenih detergentov podobnih spojin. Dodaten dejavnik pri duševnih motnjah je popačenje kompleksno urejene nevronske geometrije. Kot odziv na kopičenje neprebavljenih celičnih komponent v nevronih nastajajo nenavadni, zelo veliki procesi, imenovani mega-evrit. So večji od telesa starševske celice in v njihovih večih stiloidnih vejah, naključno, nenamerno pridejo v stik z drugimi nevroni in dendriti, kar bistveno moti normalen "vzorec ožičenja" možganov.

Najbolj znane in pogoste bolezni te skupine so Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick in drugi.

Tay-Sachsova bolezen - podedovana z recesivnim tipom gangliozidoze, ki je še posebej pogosta med Judi. Za to patologijo je značilno pomanjkanje encima heksosaminidaze A (ki je vključen v katabolizem možganskih gangliozidov), zaradi česar se ti lipidi kopičijo v nevronih; hkrati so motene možganske funkcije, razvija se slepota in otrok umre,

Pri Niemann-Pick-ove bolezni pri odraslih se sfingomijelin kopiči predvsem v vranici in jetrih; otroci imajo duševno zaostalost in zgodnjo smrt. Bolezen je posledica pomanjkanja enega od izoencimov sfingomilinaze.

Za Gaucherjevo bolezen je značilno prekomerno odlaganje cerebrozidov v makrofage vranice, jeter, bezgavk in kostnega mozga zaradi genetsko vnaprej določene napake encima glikocerebrozidaze.

Pred nadaljevanjem z obravnavo zasebnih vprašanj motenj metabolizma lipoproteinov in ateroskleroze, je treba preučiti nekatere splošne določbe o presnovi holesterola v telesu, značilnosti sestave in nastanek transportnih oblik lipidov v krvi.

194.48.155.245 © studopedia.ru ni avtor objavljenih gradiv. Vendar pa ponuja možnost brezplačne uporabe. Ali obstaja kršitev avtorskih pravic? Pišite nam Povratne informacije.

Onemogoči adBlock!
in osvežite stran (F5)
zelo potrebno

Lizosomske bolezni pri otrocih

Za mnoge od več kot 40 opisanih dednih bolezni z okvarami lizosomskih encimov je značilna poškodba jeter.

To velja predvsem za Gaucherjevo bolezen, Niemann - Pick, Wolman, številne mukopolisaharidoze, oligosaharidoze, metakromatično levkodistrofijo, bolezni Farberja, Fabryja, gangliozidozo tipa I.

Gaucherjeva bolezen. Pojavi se hepatomegalija. Histološko določene Gaucherjeve celice, ki so povečane Kupfferjeve celice z ekscentrično nameščeno jedro in značilno citoplazmo, imajo videz "zmečkanega tkivnega papirja". V območju Gaucherjevih celičnih skupin v jetrnem režnju in portalnem traktu lahko opazimo fibrozo. Lahko se razvije ciroza jeter.

Niemannova bolezen - Pick. Z vpletenostjo v patološki proces jeter se poveča, bleda. Mikroskopsko: struktura lobuljev ni zlomljena, fibroza ni značilna. Kupfferjeve celice so povečane, imajo penasto vakuolizacijsko citoplazmo. Podobne spremembe so opažene pri hepatocitih. Celice kopičijo ceroid, holesterol in fosfolipide. Elektronska mikroskopija razkriva značilne mielinske figure, sestavljene iz koncentričnih ali vzporednih osmiofilnih plošč. V klinični različici bolezni z normalno aktivnostjo sfingomijelinaze v jetrih in levkocitih je mogoče opaziti morfološko sliko, ki je podobna neonatalnemu hepatitisu.

Wolmanova bolezen. Jetra so povečana, pobarvana rumeno. Histološko pride do steatoze z velikim številom penastih celic, ki so hepatociti, Kupfferjeve celice, ki vsebujejo velike količine holesterola in lipidov. Holesterol je najbolje odkriti pri pregledovanju delov zamrznjenega jetrnega tkiva v polarizirani svetlobi.

Mukopolisaharidoza. Poškodbe jeter so posledica kopičenja kislih glikozaminoglikanov in gangliozidov v celicah in medcelične snovi. Pojavi se hepatomegalija. Histološko se kaže v vakuolizaciji hepatocitov in Kupfferjevih celic in v manjši meri z epitelijem žolčnih vodov. Sčasoma se lahko razvije fibroza jeter.

Mukolipidoza. Jetra so povečana, pobarvana rumeno. Histološko pride do steatoze z velikim številom penastih celic, ki so hepatociti, Kupfferjeve celice, ki vsebujejo velike količine holesterola in lipidov. Holesterol je najbolje odkriti pri pregledovanju delov zamrznjenega jetrnega tkiva v polarizirani svetlobi.

Oligosaharidoze. Jetra so vključena v proces pri vseh oblikah bolezni. Pri vakuolizaciji citoplazme Kupfferjevih celic in hepatocitov obstaja hepatomegalija. Vacuolesi so različnih velikosti, lahko se združijo v precej velike. Vakuolizacijo lahko opazimo tudi v endotelijskih celicah in epitelu žolčnih vodov.

Metakromatična levkodistrofija. V jetrih, v makrofagih portalnih traktov, določimo metakromatske granule in jih najdemo tudi v Kupfferjevih fibroblastih in celicah. V žolčniku se lahko določijo papilarni izdanci sluznice s prisotnostjo penastih celic v subepitelijski coni.

Farberjeva bolezen. Pojavi se hepatomegalija. Kopičenje ceramida in gangliozidov poteka v hepatocitih s vakuolizacijo citoplazme, tako da postanejo penaste. Poleg tega se reaktivni granulomatozni proces razvije z izidom pri fibrozi. Lipogranulomi se razširjajo skozi jetrno tkivo, sestavljeni so iz limfocitov, makrofagov, večjedrnih velikanskih celic.

Fabryjeva bolezen. Kot v drugih organih se v jetrih kopičenje globotriaosilceramida odvija predvsem v žilnih endotelijskih celicah.

Gangliozidoze. Pri boleznih z jetrno boleznijo se pojavi hepatomegalija. Pri svetlobni mikroskopiji opazimo vakuolacijo citoplazme hepatocitov in Kupfferjevih celic, kar jim daje penjen videz. Elektronska mikroskopija identificira povečane pregledne lizosome, ki vsebujejo mrežasto zrnato snov.

Lizosomske bolezni shranjevanja

Lizosomski encimi uničujejo makromolekule ali celice same (na primer, ko se obdelujejo strukturne komponente celice) ali ujamejo od zunaj. Dedne okvare ali pomanjkljivosti lizosomskih encimov (ali drugih lizosomskih komponent) lahko vodijo do kopičenja nerazgrajenih metabolitov. Glede na prisotnost številnih specifičnih pomanjkljivosti bolezni je kopičenje običajno biokemično razvrščeno glede na akumulirani metabolit.

• mukopolisaharidoza,
• sfingolipidoza (lipidoza),
• mukolipidoza.

Najpomembnejši sta mukopolisaharidoza in sfingolipidoza. Glikogenoza tipa 2 je motnja kopičenja lizosomov, vendar večina glikogenoze ni.

Ker so retikuloendotelne celice (npr. V vranici) bogate z lizosomi, se retikuloendotelno tkivo pri številnih lizosomalnih akumulacijskih boleznih poškoduje, praviloma pa trpijo tista, ki so najbogatejša v substratu. ker mukopolisaharidoza prizadene veliko tkiv, ker so mukopolisaharidi prisotni po vsem telesu.

Mukopolisaharidoza (MPS). Mukopolisaharidoza je dedna pomanjkanje encimov, ki sodelujejo pri uničevanju glikozaminoglikanov. Glikozaminoglikani (prej imenovani mukopolisaharidi) so običajni polisaharidi celične površine in zunajceličnega matriksa in struktur. Pomanjkljivosti encimov, ki preprečujejo uničevanje glikozaminoglikanov, povzročajo kopičenje fragmentov glikozaminoglikanov v lizosomih in povzročajo obsežne spremembe v kosteh, mehkih tkivih in centralnem živčnem sistemu. Dedovanje je običajno avtosomno recesivno (razen mukopolisaharidoze tipa II).

Starost pojava, klinične manifestacije in resnost se razlikujejo glede na vrsto.
Pogosti znaki so grobe oblike obraza, zakasnjen živčni razvoj in regresija, sklepne kontrakture, organomegalija, togost las, progresivna odpoved dihanja, okvare srca, spremembe v skeletih in subluksacija vratnih vretenc.

Diagnozo predlagamo na podlagi anamneze, inšpekcijskih podatkov, nenormalnosti kosti (npr. Multiple disostoze), najdene v študiji okostja, in povišanih celotnih in frakcioniranih glikozaminoglikanov. Diagnozo potrdimo z analizo encimov v kulturi fibroblastov (prenaturalno) ali perifernih levkocitov (po rojstvu). Dodatno testiranje se opravi za spremljanje sprememb, specifičnih za organ (npr. Ehokardiografija za napake v ventilu, avdiometrija za zaznavanje sprememb v sluhu).

Zdravljenje mukopolisaharidoze tipa I (Hurlerove bolezni) je sestavljeno iz obnavljanja encima α-L-iduronidaze, ki učinkovito ustavi napredovanje in obnovi vse ne-CNS komplikacije bolezni. Tudi presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSC) se je na začetku raziskav izkazala za učinkovito, vendar ni učinkovita pri zdravljenju bolezni CNS.

Sfingolipidoza. Sfingolipidi so normalne lipidne komponente celičnih membran, kopičijo se v lizosomih in povzročajo obsežne spremembe nevronov, kosti in drugih sprememb, če encimska napaka preprečuje njihovo uničenje. Čeprav je incidenca nizka, je pogostost oblik nekaterih oblik prenašanja visoka. Gaucherjeva bolezen je najpogostejša fingolipidoza.

Gaucherjeva bolezen

Gaucherjeva bolezen je sfingolipidoza, ki je posledica pomanjkanja glukocerebrozidaze, ki vodi do kopičenja glukocerebrozida in sorodnih spojin. Simptomi in znaki se razlikujejo glede na vrsto.

Najpogostejša je vrsta I (ne-nevropatska) (90% vseh bolnikov). Aktivnost preostalega encima je maksimalna. Aškenazi Judje so najbolj ogroženi; 1/12 so prevozniki. Starost bolezni se giblje od 2 let do konca odrasle dobe. Simptomi in znaki vključujejo splenohepatomegalijo, bolezen kosti, zaostalost v rasti, zapoznelo puberteto, modrice in pinguecula. Običajne manifestacije so krvavitve in podplutbe zaradi trombocitopenije. Z rentgenskimi žarki so vidni konci dolgih kosti (deformacija Erlenmeyerove cevi) in kortikalno redčenje.

Tip II (akutna nevropatija). Začetek bolezni je v obdobju otroštva.

Tip III (subakutna nevropatija) v smislu obolevnosti, encimske aktivnosti in klinične resnosti se nahaja med tipoma I in II. Bolezen se pojavi kadarkoli v otroštvu. Klinične manifestacije so odvisne od podtipa in vključujejo progresivno demenco in ataksijo (Ilia).

Diagnostika

• Določanje encimske aktivnosti.

Diagnozo postavimo na podlagi analize levkocitnih encimov. Nosilci so identificirani in tipi se razlikujejo po analizi mutacij. Čeprav biopsija ni potrebna, so Gaucherjeve celice - lipidni makrofagi v jetrih, vranici ali kostnem mozgu, ki so videti kot zmečkano tkivo - diagnostični.

Zdravljenje

• Pri tipih I in III: obnavljanje encima s placento ali rekombinantno glukocerebrozidazo.
• Včasih miglaustat, splenektomija ali presaditev matičnih celic.

Bolniki, ki prejemajo encimsko nadomestitev, zahtevajo redno spremljanje koncentracije hemoglobina in trombocitov, redno ocenjevanje stanja vranice in jeter, CT ali MRI, kot tudi redno ocenjevanje stanja bolezni kosti v raziskavi okostja, dvojni energijski rentgenski absorpciji ali MRI.

Splenektomija je lahko koristna pri bolnikih z anemijo, levkopenijo, trombocitopenijo ali kadar velikost vranice povzroča nelagodje.

Niemann-pick bolezen

Niemann-ova bolezen - Pick-sfingolipidoza, ki jo povzroča nezadostna sfingomilinazna aktivnost, ki vodi do kopičenja sfingomijelinskih (ceramid fosforilholinskih) retikuloendotelnih celic.

Akumulacijske bolezni

Mukopolisaharidoza je dedna bolezen vezivnega tkiva, v kateri je kombinirano okvaro mišično-skeletnega sistema, notranjih organov, oči in živčnega sistema.

Frekvenca 1: 400.000

Sinonimi - multipla disostoza, mukohondrodistrofija, gargoilizem

Okvarjena sinteza in razgradnja glikozaminoglikanov (GAG), ki se kopičijo v celicah (ki vodijo do smrti) različnih organov in se izločajo v znatnih količinah z urinom (hondroetil sulfat in heparan monosulfat)

Pomanjkanje lizosomskih encimov, ki sodelujejo pri razgradnji glikozaminoglikanov (GAG)

Tipični splošni pogled- nizka rast, velika glava z izkrivljenimi značilnostmi obraza, velik trebuh, napol ukrivljen v komolcu, kolku in kolenskem sklepu Amimichnoe obraz z nizkim nosom,

eksophtalmi, debele temne obrvi, napol odprta usta in trde, izstopajoče lase

Spremembe kosti: dolichocephalic ali oxycephaly, podaljšanje in ekspanzija hipofize t

Spremembe v 12. prsnem in 1- in 2 ledvenem vretencu glede na vrsto "ribje kljuke" ali jezika, spremembe v medeničnih kosteh, odebelitev metafize dolgih kosti okončin in kosti zapestja, zmanjšana inteligenca, spremembe v očeh in izguba sluha se povečajo z miokardno distrofijo jeter in vranice kronični bronhopulmonalni proces

Hurlerov sindrom- avtosomno recesivno dedno vrsto

Hunterjev sindrom- recesivno X-vezano

Sanfillipo sindrom, razlikujejo tip A, B, C, D (razlikujejo se le po biokemičnih napakah), klinika je enaka

Morkio sindrom(Tip 4 MPS), vrsta dedovanja - Odmik. Značilna hiper sklepov

Scheyejev sindrom(Tip 5 MPS). Vrsta dedovanja - A-Rec. Alelična oblika Hurlerovega sindroma

Maroto-Lamyjev sindrom,(Tip 6 MPS) vrsta dedovanja A-rec

Sly sindrom(Tip 7 MPS), vrsta dedovanja - A-rec

Glikogenoza

- skupina dednih encimopatij, za katere je značilno prekomerno odlaganje glikogena v organe in tkiva, kjer se običajno odlagajo: jetra, ledvice, mišice, srce

Obstaja 10 znanih vrst bolezni glikogena zaradi okvare istega encima, ki je najbolj raziskan 6

Vrsta 1 - Girkejeva bolezen, vrsta dedovanja –A-recz

Tip 2 - Pompejeva bolezen, vrsta dedovanja –A-recz

Tip 3 - Phobosova bolezen, bolezen proti ošpicam, limitdecrinoza

Glikogenoza tipa 4 (amilopektinoza)

Glikogenoza tipa 5 - pomanjkanje miofosforilaze

Glikogenoza tipa 6 - Gersova bolezen (pomanjkanje hepatofosforilaze)

Von Gierke Disease

To se kaže v hepatitisu in nefromegaliji, hipoglikemiji in acidozi. Namen terapije je preprečiti hipoglikemijo s podaljšano, trajno nazogastriko

hranjenje ali predpisovanje prehrane, bogate z ogljikovimi hidrati.

V otroštvu, hepatomegalija, kardiomegalija in mišična hipotenzija. Prizadeti so vsi organi in tkiva. Ni učinkovitega zdravljenja. Večina otrok umre pred 1 letom odpovedi srca in pljuč.

Lipidoza

Intracelularno lipidozo povzročajo okvare lizosomskih encimov, ki sodelujejo pri razgradnji celičnih spojin z visoko molekulsko maso, zaradi česar se v lizosomih nabirajo določene snovi, kar v končni fazi vodi do celične smrti. Nimmanova bolezen - Pick

Niemannova bolezen - Pica združuje skupino sfingomilolipidoze, za katero je značilno kopičenje sfingomyelina zaradi zmanjšanja aktivnosti encima sfingomilinaze, ki katalizira hidrolizo sfingomyelina z nastajanjem fosforilholinskih in ceramidnih ostankov.

Običajno je sfingomyelin sestavni del membran subceličnih organelov, endoplazmatskega retikuluma, mitohondrijev, pa tudi glavni lipid mielinske ovojnice in stromi eritrocitov. Pri Niemann-Pickovi bolezni se v teh celicah ali njihovih sestavinah kopiči sfingomyelin. Sphingomyelin najdemo v jetrih, vranici, bezgavkah, alveolah in miokardih. Klinično se Niemann-Pickova bolezen manifestira s hepatosplenomegalijo od rojstva, progresivno poškodbo živčnega sistema in zmanjšano inteligenco.

Najpogosteje opazimo tip A (klasična otroška oblika, akutna nevropatska oblika). Bolezen se pojavi po rojstvu in je označena z lezijami notranjih organov in centralnega živčnega sistema.

Že po 3 mesecih so opazili težave s hranjenjem, hipotrofijo in po 6 mesecih odkrili hepatosplenomegalijo. Praviloma se jetra povečajo prej kot vranica. Otroci so izčrpani, za njih je značilen velik izstopajoč trebuh in tanke ude. Pri nevroloških motnjah je izrazita hipotonija, zatiranje refleksov tetive, pomanjkanje odziva na okolje, ustavitev motoričnega razvoja, izguba že pridobljenih veščin. Zgodnje zaslišanje se zmanjša. Koža zaradi sfingomyelina postane rjavkasto-rumena. V približno 50% primerov je v makuli v mrežnici mogoče najti češnjevo rdečo točko. Opisana je tudi zamuda roženice, rjava obarvanost sprednje lečaste kapsule. Bolni otroci običajno umrejo v tretjem letu življenja.

Pri tipu B (visceralna oblika, kronična oblika brez vpletanja živčnega sistema) se glavne klinične manifestacije pojavijo pozneje kot pri tipu A.

Splenomegalija se pojavi v starosti 2-6 let, kasneje so prizadeta jetra in pljuča (bolniki so nagnjeni k pogostim infekcijam dihalnih poti). Simptomi lezij nasprotno, v nekaterih primerih so opažene visoke intelektualne sposobnosti. Pričakovana življenjska doba se ne zmanjša.

Tip C (subakutna, juvenilna oblika, kronična nevropatska oblika) se kaže v 1-2 letih in

značilne za nevrorezervacijske motnje. Najprej se pojavi hepatosplenomegalija (manj kot

v primerjavi s tipoma A in B), lahko opazimo holestazo. Nevrološki simptomi

nastanejo na ozadju poškodb notranjih organov, izrazita hipotonija, povečanje

globoki tetivni refleksi, ki jih nadomesti spastična paraliza, pa tudi namerna

tremor, zmerna ataksija, konvulzije. Večina bolnikov umre v starosti 5-15 let.

Diagnoza temelji na klinični sliki, odkritju penastih celic v tkivnih biopsijah,

določanje aktivnosti sfingomilinaze v tkivnih ekstraktih (z uporabo radioaktivnih snovi)

sphingomyelin). Diagnozo potrdimo z določanjem vsebnosti lipidov v limfati

sfingomyelin s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti, ki meri aktivnost sfingomyelina v koreninah las.

Posebno zdravljenje Niemann-ove bolezni - Peak ni razvito.

Gaucherjeva bolezen (glukocerebrozidna lipidoza, glukocerebrozidoza) je ena najpogostejših

dedne presnove glikolipidov.

Domneva se, da so osnova Gaucherjeve bolezni alelne mutacije kodiranja genov

glukocerebrozidaza je encim, ki katalizira hidrolitično cepitev glukoze iz

glukocerebrozid, ki se nabira v različnih organih in tkivih. Prvič bolnik s tem

opisal patologijo francoskega dermatologa Gaucherja (Ph. Ch. E. Gaucher) leta 1882

Tip I (kronična ali odrasla, nevropatska)zaznamuje razvoj splenomegalije kmalu po rojstvu.

Kostne motnje vključujejo napade kostne bolečine, ki trajajo dni in tedne, zlomi, ekspanzija dela stegnenice in aseptična nekroza glave.

Možna je infiltracija makrofagov pljuč in srca, kar vodi v pljučno hipertenzijo in dovzetnost za razvoj pljučnice.

Pri nekaterih bolnikih v kasnejši starosti so opazili rumeno-rjavo pigmentacijo obraza in spodnjih okončin.

Nevrološki simptomi niso prisotni. Bolniki živijo do srednjih let, čeprav se življenjska doba zelo razlikuje. Bolezen napreduje počasi.

Tip II (akutni otrok, akutna nevropatija)lahko razvijejo takoj po rojstvu in do 18 mesecev (večinoma v 3 mesecih).

Začetne manifestacije - šibek krik, počasno sesanje, pomanjkanje Moro refleksa, hepatosplenomegalija. Pri otrocih se odkrije strabizem, težko požiranje, glava je v položaju retroflekcije. Do 9 mesecev se razvije spastična paraliza s povišanimi refleksi tetive, klonusom in togostjo mišic. V redkih primerih obstajajo konvulzije. Vedno več progresivnih bulbarnih motenj vodi do smrti otroka zaradi ponavljajoče se pljučnice v starosti od 1 meseca do 2 let (povprečna starost je 9 mesecev).

Tip III (juvenilni ali subakutni, nevropatski)v drugem letu življenja splenomegalija. Hepatomegalija je zmerno izražena. Temu sledi »obdobje tišine«, ki traja od 3 do 7 let, sledijo pa mu očitne nevrološke motnje. Nevrološki simptomi (strabizem, spastična paraliza, ataksija, konvulzije) niso izraziti. Smrt se ponavadi pojavi 2 leti po pojavu nevroloških motenj.

Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike, odkrivanja Gaucherjevih celic v kostnem mozgu, jeter in bezgavk, kvantitativne določitve glukocerebrozida v tkivnih biopsijah in neposredne analize aktivnosti glukocerebrozidaze v levkocitih, jetrnih celicah in vranici. Diagnozo potrdimo z rentgenskim pregledom kosti, kar omogoča identifikacijo ekspanzije kortikalne plasti distalne stegnenice (Erlenmeyerjev stožci).

Tay-Sachsova bolezen je dedna bolezen, ki prizadene centralni živčni sistem (možganske in hrbtne možgane ter zaščitne meningealne membrane). V prvih 6 mesecih življenja se otroci s Tay-Sachsovo boleznijo normalno razvijejo, nato pa začnejo trpeti možganske funkcije, otroci pa običajno umrejo pri starosti 3-4 let. Tay-Sachsovo bolezen povzroča genetska napaka, ki ne povzroči sinteze heksosaminidaze A, encima (kemičnega sredstva), ki je potreben za presnovo določenih snovi v centralnem živčnem sistemu.

(Presnova je transformacija, shranjevanje, uporaba snovi v telesu, kot tudi odstranjevanje njihovih produktov presnove.) V odsotnosti heksosaminidaze A se te snovi kopičijo v živčnih celicah možganov, motijo ​​njihovo delo in jih sčasoma uničijo.

Preobčutljivost in nenavadna reakcija sta lahko zgodnji znak bolezni Tay-Sachs.

dojenček na glasen zvok. Prvi simptom bolezni je zastoj rasti in razvoj.

Otrok postopoma izgubi zanimanje za okolico in družinske člane, pridobljene veščine izginejo, na primer otrok preneha sedeti. Čez nekaj časa otrok z boleznijo Tay-Sachs izgubi sposobnost odzivanja na draženje, postane slep in bistveno zavira v duševnem razvoju; izginjajo mišične funkcije, vključno s sposobnostjo gibanja, zvoka, jesti in piti. V poznejših fazah bolezni se lahko pojavijo napadi.

Stanje s Tay-Sachsovo boleznijo se pojavi, ko optometrist (zdravnik, ki se ukvarja z boleznimi organov vida) v zdravstvenem pregledu najde češnjevo rdečo točko v fundusu. Določitev količine encima v pacientovih tekočinah in tkivih je potrebna za potrditev diagnoze ali identifikacijo nosilca. Potrebni so krvni testi in biopsija kože (analiza majhnih kožnih delov). Prenatalna diagnostika je mogoča z amniocentezo (aspiracija in analiza plodovnice, pridobljene s punkcijo fetalnega mehurja).

DEL XIII. ZAVAROVALNE BOLEZNI

Dedne bolezni akumulacije (lizosomske bolezni shranjevanja) je skupina bolezni, ki se razvijejo, ko se moti razgradnja spojin, ki vsebujejo ogljikove hidrate, in se makromolekule naberejo v različnih organih in tkivih v telesu zaradi gensko določenega pomanjkanja encimov.

Med njimi so najpomembnejše naslednje skupine bolezni:

• številne druge lizosomske motnje shranjevanja (Pompejeva bolezen).

Do danes je bilo ugotovljenih okoli 100 različnih nozoloških oblik bolezni akumulacije.

Do nedavnega medicina ni imela učinkovitih sredstev za zdravljenje bolnikov z dedno akumulacijo. Terapija je bila paliativna. Od 90-ih. V dvajsetem stoletju se je začela klinična korekcija lizosomskih bolezni shranjevanja z uporabo praktično varne in učinkovite encimske nadomestne terapije (encimska nadomestna terapija). Bistvo te terapije je vnos encima z normalno aktivnostjo v pacientovo telo. Spremenjena oblika encima pomaga prodreti v celice ciljnih celic in katalizira hidrolizo kopičenih substratov. Ker je razpolovni čas encima v celici več deset ur, je treba izvajati encimsko nadomestno zdravljenje skozi vse življenje.

Ta del odraža le tiste oblike patologije, ki jih opazimo predvsem pri dečkih in odraslih.

Poglavje 86. MUKOPOLISAHARIDOZE

Med vsemi lizosomskimi motnjami shranjevanja so mucopolisaharidozi najpogostejši. V tej patologiji se zaradi pomanjkanja lizosomskih encimov spremeni katabolizem glavne snovi vezivnega tkiva, glikozaminoglikani. V lizosomih celic se kopičijo, kar vodi do velikih celičnih sprememb in nastanka značilne klinične slike.

Prve informacije o mukopolisaharidozi so se pojavile leta 1917, ko je C. Hunter opisal dva brata, starih 8 in 9 let, spremembe v mišično-skeletnem sistemu, hepatosplenično in kardiomegalijo ter rahlo zmanjšanje inteligence. Po dveh letih je G. Gurler opazil identično, vendar hujšo klinično sliko bolezni pri 2 fantih, ki niso bili povezani s krvjo.

Po sodobni klasifikaciji je trenutno prisotnih 14 vrst mukopolisaharidozov.

Podatki o vrsti dedovanja, pogostnosti pojavljanja bolezni, lokalizaciji genov in lizosomskih encimov, zmanjšanju aktivnosti, ki tvorijo ustrezno nozološko obliko patologije, in frakcije glikozaminoglikanov, ki se izločajo v urinu med različnimi tipi mukopolisaharidoze, so povzeti v tabeli. 86-1.

S pomočjo DNK diagnostike je bilo ugotovljeno, da je mutacija Q70X najpogostejša v ruski populaciji bolnikov z pomanjkanjem encima a-L-iduronidaze in je 52,6%, kar je primerljivo s pogostnostjo mutacije v skandinavskih državah - 62%. Mutacija W402X najdemo v Rusiji le v 6,1% probandov. Primerjalna analiza kaže, da genotipi Q70X / Q70X, Q70X / W402X, kot tudi kombinacija mutacij Q70X in W402X z majhnimi delecijami povzročajo nastanek hudih kliničnih manifestacij Gurlerjevega sindroma.

V literaturi so opisane najpogostejše mutacije gena iduronat sulfataze (Hunterjev sindrom). Med takšnimi mutacijami v ruski populaciji so zabeleženi: G374G (ekson 8) pri 7,9% bolnikov, mutacije v kodonu 88 v 7,9% probandov in mutacije v kodonu 467 pri 9,5% bolnikov.

Tabela 86-1. Vrste dedovanja, pogostost pojavljanja, lokalizacija gena, zmanjšana aktivnost ustreznih lizosomskih encimov in glikozaminoglikanov izločenih iz urina (GAG) pri različnih vrstah mukopolisaharidozov

Vrsta dedovanja in pogostost pojavljanja

Pomanjkanje lizosomske encimske frakcije GAG

Autosomno recesivno (A / R); 1:40 000

a-L-iduronidaza; HS, DS

a-L-iduronidaza; HS, DS

a-L-iduronidaza; HS, DS

II (lahke in težke oblike)

Recesivno, povezano z X kromosomom 1:70 000

Iduronat sulfataza; HS, DS

N-acetil-N, a-D-glukozaminidaza; HS

VI (lahke in težke oblike)

Arilsulfataza B; DS

Opombe: GS - heparan sulfat; DS - dermatan sulfat; KS - keratan sulfat; Holesterol - hondroitin sulfati.

S praktičnega vidika je priporočljivo vse vrste mukopolisaharidoze razdeliti v 2 skupini:

Slednji vključuje sindrome Morkio A in B, preostalih 12 pa je značilen Hurlerjev fenotip.

Bolniki s Hurlerovim fenotipom imajo značilne skupne zunanje značilnosti. Praviloma vključujejo:

• nizka rast z nesorazmerno strukturo okostja (z relativno dolgimi udi, kratkim trupom in vratom);

• grobe lastnosti (poglobljen nos, pogosto eksoftalmi, debele nagnjene obrvi, polne ustnice, velike, pogosto ne v jeziku ustne votline);

• kostne deformitete (kifoskolioza, lijakasti prsni koš);

• kontrakture velikih in majhnih sklepov;

• popkovno in ingvinalno-skrotalno kilo;

• hipertrofija limfoidnega žrela;

• hepatosplenomegalija. Tipična patologija:

• centralni živčni sistem (zmanjšana inteligenca, običajno precej bruto);

• organi vida (zamračenje roženice, glavkom);

• sluh (izguba sluha različne stopnje);

• kardiovaskularni sistem (valvularna insuficienca, miokardna hipertrofija, srčne aritmije);

• bronhopulmonalni sistem (sinusobronhopatija z nastankom obilnih izcedkov sluznice, zmanjšanje dihalne funkcije, apneja).

Bolnike z Morkio podobnim fenotipom odlikuje:

• grobe lastnosti;

• keeled prsni koš;

• hipermobilnost medfalange in togost velikih sklepov;

• »zapestnice«, »rožni venec«, povečanje prostornine kolenskih sklepov in njihovo valgusno instalacijo;

Patologija drugih organov in sistemov je enaka spremembam pri bolnikih s Hurlerjevim fenotipom.

Diferencialno diagnozo je treba izvajati predvsem med vrstami mukopolisaharidoze s Hurlerovim fenotipom. Za Hurlerjevega sindroma je značilna zgodnja manifestacija bolezni (prvi meseci življenja), hitro napredovanje bolezni, huda zamuda pri psihoverbalnem in motoričnem razvoju ter majhna (običajno 45-50 let), kar omogoča možnost zdravljenja takih bolnikov terapevtom.

Huda oblika Hunterjevega sindroma (mukopolisaharidoza tipa II) v kliničnih simptomih in dolgoživosti se malo razlikuje od Gurlerjevega sindroma in je običajno ni v praksi terapevta. Vendar pa se pri teh strokovnjakih lahko opazijo bolniki z blago obliko bolezni. Hunterjev sindrom se praviloma pojavlja le pri dečkih. To je posledica recesivnega tipa dedovanja, povezanega z X. t

Maroto-Lamijev sindrom se odlikuje po rasti pritlikavosti in normalni inteligenci. Pričakovana življenjska doba bolnikov lahko doseže 3035 let, tako da so lahko tudi na vidnem polju terapevti, kardiologi in drugi "odrasli" strokovnjaki.

Bolniki s Hurlerjevim fenotipom se pogosto sklicujejo na endokrinologe z diagnozo hipotiroidizma. Vendar pa normalne ravni TSH, ščitničnih hormonov (T₃ in t₄) in holesterola v krvnem serumu bolnikov lahko to diagnozo odstranijo.

Za bolnike z Morkio sindromom (mukopolisaharidoza tipa IV) je značilna rast škratov, visoka inteligenca in dolga življenjska doba (> 70 let). Taki bolniki se lahko dobro srečajo v praksi terapevta.

Pri zdravljenju bolnikov z mukopolisaharidi se uporablja simptomatsko, nadomestno in korektivno zdravljenje. Uporabi:

• zdravila, ki izboljšujejo zaščito pred antioksidanti.

Zdravljenje vključuje tudi uporabo zdravil za boj proti osteoporozi, ki se pogosto pojavlja pri mukopolisaharidozi:

Trenutno postaja vedno bolj pomembna nova tehnologija zdravljenja mukopolisaharidov - encimska nadomestna terapija. To metodo obdelave uspešno razvijajo in izboljšujejo ameriška podjetja GENZYME, BioMarin in ameriško-britanska družba Shire. Encimi so razviti:

• lronidaza (aldurazim *) - za encimsko nadomestno zdravljenje bolnikov s 3 kliničnimi različicami mukopolisaharidoze tipa I (tipa IH-, IH- / S- in IS);

• Idursulfaz (elapraz *) - za zdravljenje bolnikov s Hunterjevim sindromom - mukopolisaharidoza tipa II;

• galsulfaza (očesni obliž) * - za encimsko nadomestno zdravljenje bolnikov z mukopolisaharidozo tipa VI - Marotolamijev sindrom.

Vse tri droge so registrirane v Rusiji.

Načelo encimske nadomestne terapije temelji na ponovni vzpostavitvi ravni encimske aktivnosti, ki zadostuje za hidrolizo nakopičenih substratov in preprečitev njihovega nadaljnjega kopičenja. Zdravila se dajejo parenteralno v različnih odmerkih na 1 kg telesne teže, za dolgo časa (3-4 ure), s pogostnostjo 1-krat na teden, za vse življenje.

Merila za učinkovitost zdravljenja z encimsko nadomestnimi zdravili so:

• 6-minutni test (povečanje prevožene razdalje s strani pacienta);

• izboljšanje dihalnih funkcij;

• zmanjšanje velikosti levega prekata srca in jeter;

• zmanjšanje izločanja glikozaminoglikanov iz ledvic (v povprečju)

Vendar se te spremembe nanašajo samo na mlajše otroke in na blago obliko bolezni. Pri starejših odraslih, ki imajo hudo klinično sliko bolezni, je pozitivna dinamika med zdravljenjem manj izrazita.

Neželeni učinki so zabeleženi pri približno eni tretjini bolnikov in vsi so povezani z zmerno ali zmerno resnostjo. Od teh je najpogostejša:

• bolečine v hrbtu;

• mrzlica in vročina;

• zmanjšanje ali povečanje krvnega tlaka;

• bolečine v trebuhu in driska.

Skoraj vsi bolniki v procesu zdravljenja kopičijo protitelesa razreda IgG proti zdravilom, ki nadomeščajo encime. Vendar pa učinek tvorbe protiteles na varnost in učinkovitost encimske nadomestne terapije doslej ni bil jasen. Kompleks terapevtskih učinkov za mukopolisaharidozo nujno vključuje:

• fizikalna terapija s prevladujočim učinkom na mišično-skeletni sistem (hrbtenica in sklepi);

Pod indikacijami izvedite kirurške posege, vključno z:

• operacije za sindrom karpalnega kanala;

• protetične srčne zaklopke;

• proteza kolka.

Socialna prilagoditev in rehabilitacija. Dolgotrajno spremljanje bolnikov kaže, da je pod vplivom kompleksa terapevtskih in rekreacijskih dejavnosti, zlasti pri bolnikih s Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (blagim) sindromom, Morkio A in Maroto-Lamy (vrste IV, V, II, IVA in VI). ), opazimo stabilizacijo glavnega patološkega procesa, uspešno socialno prilagajanje in poklicno usmerjanje probandov. Odrasli bolniki prejmejo višjo ali srednjo posebno izobrazbo, večinoma humanitarno (sociolog, učitelj, ekonomist, odvetnik itd.).

Bolniki so lahko poročeni in imajo zdrave otroke. Zaradi recesivnega, X-povezanega tipa dedovanja mukopolisaharidoze tipa II (Hunterjev sindrom) so moške hčere vedno obvezni (obvezni) nosilci gena Hunterjevega sindroma in njihova nevarnost rojstva fantov s Hunterjevim sindromom je zelo visoka - 50%.

Osnova za preprečevanje mukopolisaharidov je medicinsko genetsko svetovanje družinam, ki mu sledi prenatalna diagnostika (določanje aktivnosti lizosomskih encimov v vzorcih horionske biopsije in popkovnične krvi). Vedno bolj je pomembna DNK diagnostika mukopolisaharidoze.

Poglavje 87. SPHYNHOLIPIDOSA

Glikolipidoze združujejo veliko skupino glikolipidnih akumulacijskih bolezni, ki se razvijajo predvsem kot posledica dedne motnje razgradnje ogljikohidratne komponente teh spojin. Ker so glavni glikolipidi pri ljudeh sfingoglikolipidi, za dedne motnje razgradnje glikolipida se uporabljajo izrazi "sfingoglikolipidoza" ali "sfingolipidoza".

Sfingolipidozo predstavljajo predvsem naslednje oblike:

Gangliozidoza je genetsko heterogena skupina bolezni, ki spadajo v razred sfingolipidoze. Sfingolipidi so membranske komponente celic živčnega sistema. Ločene gangliozide smo najprej odkrili v urinu bolnikov s tankoplastno kromatografijo v zgodnjih 60. letih. prejšnjega stoletja. Razvoj gangliozidoze je posledica pomanjkanja lizosomskih encimov, ki zagotavljajo katabolizem gangliozidov, kar vodi do kopičenja slednjih v različnih tkivih in predvsem v živčnem sistemu.

Po sodobni klasifikaciji so izolirani Gm1- in Gm2gangliosidoze. Znak G pomeni gangliozid; m - monosialid; številke 1 in 2 označujeta število molekul sladkorja v verigi.

Gm1-gangliozidoza je povezana s pomanjkanjem p-galaktozidaznega lizosomskega encima. Glede na resnost poteka in časovni potek manifestacije so 3 vrste:

• tip I - tip Norman-Landing, sistemski infantilni gangliozidoza, generalizirana gmliosidoza Gm1;

• tip II - Dery sindrom, pozni infantilni Gm1-gangliosidoza, mladostni Gm1-gangliosidoza;

• Tip III - kronična Gm1-gangliozidoza, gangliozidoza pri odraslih.

Prvi dve vrsti se pojavita v zgodnji starosti - od 3 mesecev do 3 let.

Tip III se kaže pri odraslih (motnje hoje in motnje govora). Za tovrstno klinično sliko je značilna progresivna distonija in manjše spinalne deformacije. Intelektualni razvoj ne trpi. Gangliosidoza Gm1 in Gm2, za katero je značilen razvoj kardiomiopatije.

Gm1-gangliozidoza - bolezni, povezane z akumulacijo gangliozidov v celicah zaradi mutacije gena, ki kodira sintezo p-D-galaktozidaze.

Gm1-gangliozidoza tipa I

Bolezen je bila prvič opisana leta 1964, imenovana "družinska nevrovisceralna lipidoza". Gm1-gangliosidoza tipa I je najpogostejša gangliozidoza.

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Bolezen je podedovana avtosomno recesivno. Obstajajo različne lokalizacije gena, odgovornega za pomanjkanje encima β-galaktozidaze: na kromosomu 3, v mestu p21.33, na kromosomih 12 in 22.

Bolezen se manifestira od rojstva ali v prvih mesecih življenja. Zanj je značilno postopno zaostajanje v psihomotoričnem razvoju, krče, mišična hipotonija, prizadetost mišično-skeletnega sistema (kifoskolioza, kontrakture okončin), oči (motnje roženice), parenhimski organi (hepatosplenomegalija) in hirzutizem. Pogosto ob rojstvu drugi pazijo na nenavaden fenotip otroka: podolgovato zgornjo ustnico, hipertrofijo gingive, makroglosijo, nizko nastavljene ušesa, otekle veke. Bolezen se konča smrtno približno 1,5-2 leta od bronhopneumonije.

Laboratorijske in rentgenske študije

Ko biokemijske študije v levkocitih in kulturi fibroblastov kože določajo pomembno zmanjšanje aktivnosti lizosomskega encima p-galaktozidaze.

Z urinom bolnikov izločajo velike količine oligosaharidov.

Najpomembnejši diagnostični radiološki znaki so subperiostalne formacije v dolgih tubularnih kosteh in rebrih, kasnejša demineralizacija kostnega tkiva, širitev diafize, poševnost epifiznih plošč.

Histološke študije zajemajo otekle, "penaste" celice v jetrih, vranici, bezgavkah, črevesju, pljučih, glomerulih in tubulih. Ko so svetlobna mikroskopija v nevronih možganske skorje napihnjene celice s piknotičnimi jedri, premaknjene na periferijo.

Posebne terapije ne obstaja. Zdravljenje je simptomatsko.

Možna prenatalna diagnostika bolezni - določitev aktivnosti encima p-galaktozidaze v celicah horiona, amnijske tekočine in popkovnične krvi zarodka.

Gm1-gangliozidoza tipa II

Gm1-gangliozidoza tipa II (Derryjev sindrom) je bila prvič izolirana iz splošne skupine gangliosidoze leta 1968

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Bolezen je podedovana avtosomno recesivno. Patološki gen je kartiran na kratkem kraku kromosoma 3, na mestu p21.33, mutacije, pri katerih pride do pomanjkanja p-galaktozidaznega lizosomskega encima in kopičenja Gm1-gangliozida v živčnih celicah. Poleg tega se v notranjih organih, predvsem parenhimskih, deponira tudi Gm1-gangliozid.

Pogoji manifestacije se razlikujejo do 16. meseca življenja. Nastanek bolezni se praviloma začne pred obdobjem normalnega zgodnjega razvoja otroka.

Prvi znaki patologije so:

• zamuda ali nazadovanje motoričnih funkcij;

Obstajajo nestabilnost otrok pri stoje in hoje, njihovi pogosti padci, neusklajeni gibi rok. Konvulzivni paroksizmi imajo drugačen značaj, toda mioklonije so najbolj značilne. Bolezen napreduje in do 3. leta starosti otroci ne morejo hoditi in sedeti sami, nastane spastičnost, pojavijo se pseudobulbarni simptomi v obliki slinjenja in draženja pri požiranju. Intelekt se stalno zmanjšuje.

Smrt se običajno pojavi po 3-10 letih od nastopa bolezni od bronhopneumonije.

Pri levkocitih in kulturi fibroblastov kože je opaziti zmanjšanje aktivnosti β-galaktozidaze. Z urinom bolnikov se sprosti povečana količina razgradnih produktov glikoproteina - keratan podobne frakcije in različne snovi, ki vsebujejo galaktozo.

Rentgenski pregled razkriva hipoplazijo teles vretenc.

Študije po zakolu so pokazale zmerno atrofijo možganske skorje in izrazit cerebelum. Zaradi kopičenja produktov razgradnje glikoproteinov in keratan sulfata je opaziti intenzivno povečanje števila "nabitih" celic v jetrih, vranici, pljučih in kostnem mozgu.

Zdravljenje je simptomatsko in vključuje antikonvulzive, kompleks vitaminov in antioksidantov.

Za to vrsto gangliozidoze je možna prenatalna diagnostika.

Gm1-gangliozidoza tipa III

Prevalenca patologije ni bila ugotovljena. Bolezen je najpogostejša na Japonskem.

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Gml-gangliozidoza tipa III je podedovana avtosomno recesivno.

Bolezen, kot tudi druge vrste Gml-gangliozidoze, je posledica pomanjkanja lizosomskega encima p-galaktozidaze, njegova patogeneza pa je identična patogenezi tipa I Gml-gangliozidoze.

Čas manifestacije bolezni se giblje od 3 do 30 let. V klinični sliki prevladujejo nevrološki simptomi, pri katerih prevladujejo ekstrapiramidne motnje. Zgodnji znaki so nestabilnost in distonija s postopnim povečevanjem resnosti. Kasneje so dodali disartrijo, disfagijo, okulomotorne motnje, spremembe rokopisa. Zmanjšana inteligenca lahko povzroči demenco. Lahko se pojavijo zmerne osteoartikularne spremembe. Bolezen lahko traja več desetletij.

Laboratorijske in rentgenske študije

V levkocitih in kulturi fibroblastov kože pacientov določajo zmanjšanje aktivnosti lizosomskega encima p-galaktozidaze.

V urinu so zaznane povečane količine keratan podobnih frakcij in različnih snovi, ki vsebujejo galaktozo.

Patološke študije s svetlobno mikroskopijo ugotavljajo v nevronih bazalnih ganglijev baloniranje citoplazme in vsebnost mehkih granul v njem. V bazalnih ganglijih določajo izgubo nevronov in gliozo. Kopičenje gangliozida Gm1 je opaženo samo v celicah bazalnih ganglij možganov.

Gm2-gangliozidoza - bolezni, povezane s kopičenjem gangliozidov v celicah in tkivih. Osnova teh bolezni je pomanjkanje encimov - heksosaminidaz, ki običajno izvajajo katabolizem gangliozidov.

Gm2-gangliozidoza je posledica pomanjkanja heksosaminidaz in vključuje 5 vrst.

Glede na resnost in čas manifestacije kliničnih znakov so gangliozidoze običajno razdeljene na akutne, subakutne in kronične oblike.

• Akutne oblike se praviloma manifestirajo v zgodnjem otroštvu in hitro vodijo do smrti otrok.

• Subakutne oblike se pojavijo pri starosti od 2 do 10 let s poznejšo regresijo psihomotoričnega razvoja.

• manifestacija kroničnih oblik se razlikuje od adolescence do odraslega.

V klinični sliki prevladujejo nevrološki simptomi, motnje v koordinaciji, ataksija, motnje govora in vsakodnevne sposobnosti, napadi. Pri nekaterih bolnikih so odkrili atrofijo vidnih živcev in pigmentno retinopatijo. V kliničnem fenotipu lahko prevladuje spinocerebelarna degeneracija (progresivna spinalna mišična atrofija) ali psihoza (hebefrenična shizofrenija). Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Gm2-gangliozidoza tipa I

Gm2-gangliosidoza tipa I (Tay-Sachsova bolezen) se je prvič imenovala "družinska amaurotična idiotičnost".

Pogostnost heterozigotnega prevoza je 1: 167 in 1:31 v splošni in judovski populaciji.

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Patologija je podedovana avtosomno recesivno. Gen, ki kodira a-podenoto heksosaminidaze, se preslika na dolgi roki kromosoma 15 na mestu Q23-q24-15q23-q24. Okvara a-podenote heksosaminidaze vpliva na aktivnost encima heksosaminidaze A, ki vodi do kopičenja Gm2-gangliozida v strukturah centralnega živčnega sistema.

Makroskopsko so možgani videti povečani. Ugotovili smo atrofijo možganske skorje, možgane, optičnih živcev in povečanje prekatov. V beli snovi možganov pogosto razkrivajo področja nekroze. Z dolgim ​​potekom bolezni se zmanjša število nevronov v skorji. Glija proliferacija in hipomilinacija bele snovi v možganih sta jasno zabeleženi. Histokemijski vključki v nevronih so pozitivno obarvani za fosfolipide, fosfogliceride, sulfatide in sfingolipide.

Bolezen se manifestira v 4-6. Mesecu življenja. Do tega datuma je razvoj otrok primeren za otroke. Prvi znaki bolezni so nenormalna začetna akustično-motorična reakcija, nistagmus, podoben nihalu, in izguba sposobnosti sedenja.

Anomalije začetne akustično-motorične reakcije se kažejo kot sledi: po izpostavljenosti senzoričnemu draženju (ponavadi akustično ploskanje rok, glasen trk, svetla svetloba, dotik itd.) Ima otrok nenaden kratek podaljšek ramen in v nekaterih primerih noge.

Od približno 4 mesecev začne otrok pokazati nazadovanje motoričnih funkcij, ki se praviloma kombinira s hitrim napredovanjem nevropsihičnega razvojnega zamika. Izgubljeno zanimanje za igrače in okoliške predmete, izgubljen čustveni stik s starši. Ostrina vida se močno zmanjša in popolna slepota se ponavadi razvije po 8 mesecih.

V poznih fazah bolezni se pojavijo konvulzivni paroksizmi, ki imajo splošen tonično-klonični značaj in jih pogosto povzročajo učinki hrupa.

V 3. letu življenja se razvije globoka demenca, kaheksija in rigidnost.

Laboratorijske in rentgenske študije

Pri biokemičnih študijah krvnih levkocitov in kulture kožnih fibroblastov ugotavljamo zmanjšanje aktivnosti encima heksosaminidaze A z normalno ali zvišano aktivnostjo heksosaminidaze B.

Rentgenski kosti lobanje razkrivajo njihovo neskladnost.

OBRAVNAVA IN PREPREČEVANJE

Potrebno medicinsko in genetsko svetovanje. Prenatalna diagnostika temelji na določanju aktivnosti encimov heksosaminidaze A in B v vzorcih biopsije horionskih vil, celic amnijske tekočine in krvi iz popkovnice ploda.

Zdravljenje bolezni je simptomatsko.

Gm2-gangliozidoza tipa II

Gm2-gangliozidoza tipa II (Sandhoffova bolezen) je bila prvič opisana leta 1968.

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Bolezen je podedovana avtosomno recesivno. Patološki gen je kartiran na dolgi roki kromosoma 5, na mestu Q13-5q13.

Bolezen povzroča okvara p-podenote heksosaminidaze, ki določa pomanjkanje heksosaminidaz v obeh A in B. Posledično se zmanjša aktivnost obeh encimov, kar vodi do kopičenja Gm2-gangliozidov v centralnem živčnem sistemu.

Pri patoloških študijah so zabeležili znatno povečanje velikosti možganov med atrofijo malih možganov in optičnih živcev ter redčenje možganske skorje. Svetlobna mikroskopija možganskega tkiva razkriva veliko število "balonskih" celic, katerih jedra se potisnejo nazaj na periferijo celic, citoplazma pa je videti pena. Značilni znaki razpršene demielinizacije v beli snovi velikih hemisfer, cerebeluma in možganskega stebla.

Intracelularne lipidne vključke z nastankom penaste citoplazme določimo v biopsijskih vzorcih jeter, ledvic, trebušne slinavke in bezgavk.

Razlikujejo se infantilne in juvenilne oblike bolezni.

Infantilna oblika se kaže v starosti 4-6 mesecev. Prvi znaki bolezni so identični kliničnim simptomom bolezni Tay-Sachs: nenormalna akustično-motorična reakcija, nistagmus, mišična hipotonija s kasnejšo spastičnostjo, zapoznel nevropsihološki razvoj in konvulzije. Opazimo lahko hepatomegalijo in kardiomiopatijo.

Za bolezen je značilno hitro progresivno gibanje z duševno regresijo, zmanjšanje parametrov masne rasti.

Za mladostniško obliko bolezni je značilen blažji in počasen napredek, pri katerem pacienti živijo v odrasli dobi.

Pri biokemičnih študijah krvnih levkocitov se kultura kožnih fibroblastov in solzilne tekočine določa z zmanjšanjem aktivnosti lizosomskih hidrolaz - heksosaminidaze A in B. V urinu se odkrijejo oligosaharidi, ki vsebujejo N-acetil glukozamin.

OBRAVNAVA IN PREPREČEVANJE

Prikaz genetskega svetovanja. Prenatalna diagnostika temelji na določanju aktivnosti encimov heksoamin-

nidaza A in B v vzorcih biopsije horionskih vilic, celic amnijske tekočine in krvi plodu popkovnice.

Zdravljenje je simptomatsko.

Gm2-gangliozidoza tipa III

Sprva je bila v strukturi poznih infantilnih oblik amaurotskega idiotizma upoštevana Gm2-gangliozidoza tipa III (bolezen Bernheimer Seitelberg).

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Bolezen je podedovana avtosomno recesivno. Bolezen je posledica zmanjšanja aktivnosti encima heksosaminidaze A (čeprav je prisotna preostala aktivnost encima).

Gm2-gangliozidoza tipa III je manj razpoznavna kot v tipih I in II, kopičenje Gm2-ganglioside v strukturah centralnega živčnega sistema.

Ko patološke raziskave odkrijejo atrofične spremembe predvsem v vidnih gomilah in vidnih traktih. Odkrivanje nevronov s penasto citoplazmo.

Bolezen se začne manifestirati ob koncu 1. ali začetku 2. leta otrokovega življenja:

• zapoznel psihomotorični razvoj;

• pomanjkanje koordinacije premikov;

Ko bolezen napreduje, se pojavijo spastičnost in konvulzije.

Smrt bolezni običajno nastopi pri starosti 5-10 let.

Laboratorijske, funkcionalne in patološke študije

V poznejših fazah bolezni v fundusu je bila diagnosticirana atrofija diskov optičnega živca.

V levkocitih in kulturi kožnih fibroblastov je ugotovljeno zmanjšanje aktivnosti encima heksosaminidaze A z ohranjanjem preostale aktivnosti encima.

Z lateralnim CT in MRI možganov odkrijemo možgansko in cerebelarno atrofijo.

OBRAVNAVA IN PREPREČEVANJE

Zdravljenje je simptomatsko in enako kot druge vrste Gm2-gangliozidoze.

Preprečevanje bolezni - medicinsko genetsko svetovanje družinam. Prenatalna diagnostika temelji na določanju aktivnosti encimov heksosaminidaze v vzorcih korionske biopsije, celic amnijske tekočine in krvi iz popkovnice ploda.

Gm2-gangliozidoza tipa IV

Gm2-gangliozidoza tipa IV je bila prvič opisana leta 1969

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Patologija je podedovana avtosomno recesivno. Gen Gm2gangliozidosis je preslikan na dolgi roki kromosoma 5 na lokusu Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Bolezen povzroča pomanjkanje aktivatorja beljakovin, kar vodi do zmanjšanja katabolizma in kopičenja Gm2-ganglioside. Aktivnost encimov heksosaminidaze A in B ostaja normalna. Predlaga se, da so nekateri primeri Gm2-gangliozidoze tipa IV lahko povezani s strukturnimi spremembami v heksosaminidazi A.

Pri patoloških študijah ugotavljamo atrofijo možganske skorje in cerebeluma. Ko svetlobna mikroskopija odkrije edem nevronov.

Čas manifestacije bolezni in klinična slika sta enaka amavrotičnemu idiotizmu Thea-Sachs. Smrt nastopi v 2-4 letih.

Laboratorijske in funkcionalne študije

Nevroradiološke študije (CT, MRI) so nespecifične in v poznih fazah omogočajo diagnosticiranje atrofije skorje.

Ko biokemične študije levkocitov in kulture fibroblastov kože se določi z pomanjkanjem Gm2-aktivatorja beljakovin.

Zdravljenje je simptomatsko in se ne razlikuje od zdravljenja drugih vrst gangliozidoze.

Galaktosialidoza je oblika v skupini akumulacijskih bolezni, ki je povezana s kombiniranim pomanjkanjem 2 encimov, p-galaktozidaze in nevromanidaze, ki je sekundarna za pomanjkljiv lizosomski protein, zaščitni protein katepsin (RRSA-protein), ki stabilizira p-D-galaktozidazo in nevraminidazo. Gen bolezni se nahaja na kromosomu 20q13.1.

Skoraj 60% vseh bolnikov z galaktosialidozo predstavlja adolescentne in odrasle oblike, pri čemer moški prevladujejo.

Začetne manifestacije je mogoče opaziti v zgodnjem otroštvu (tako imenovani infantilni tip), za bolezen pa je značilen širok spekter manifestacij bolezni od 1 leta do 40 let. Ko se pri bolnikih pojavijo manifestacije v odraslem obdobju:

• poglabljanje obraznih značilnosti (po vrsti gargoilizma);

• zmanjšanje višine vretenc (platispondilia);

• nevrološki simptomi (mioklonusna epilepsija, generalizirani napadi, cerebelarna ataksija, progresivna duševna zaostalost);

• izguba sluha (najdemo jo pri polovici bolnikov);

• zmanjšanje ostrine vida (v 70-80% primerov);

Opažene značilne spremembe fundusa:

• simptom "češnjevega kamna";

• točkovna katarakta in barvna slepota (manj pogosto).

Pri 50% bolnikov je določen difuzni angiokeratom. Praviloma visceromegalija ni prisotna. Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Bolezen je prvi opisal nemški pediater A. Niemann leta 1914. L. Pick leta 1927 je povzel rezultate kliničnih in patoloških opazovanj več bolnikov in ugotovil značilne histološke kriterije, značilne za to bolezen.

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Leta 1961 so bile identificirane 4 vrste Niemann-Pickove bolezni: klasična infantilna ali nevrološka oblika (tip A); visceralna, brez nevroloških znakov (tip B); subakutna ali mladostna oblika (tip C); in nova škotska različica (tip D). V tkivnih vzorcih bolnikov z Niemann-Pick-ovim tipom bolezni A in B se aktivnost kislega sfingomilinaze zmanjšuje.

Trenutno skupina pod splošnim imenom "NiemannPick bolezen" združuje 4 vrste bolezni: A, B, C1 in C2, in čeprav so vsi klinično podobni, so 3 bistveno različne bolezni z biokemijskih in molekularno genetskih vidikov. Opisane so odrasle oblike Niemann-Pick-ove bolezni - vrste E in F.

Razvoj variant A in B Niemann-Pickove bolezni je povezan z mutacijami v sfingomijelin fosfodiesterazi I (SMPD-I) genu, ki kodira encim, kislo sfingomyelinazo (ASM). Rezultat mutacij v genu SMPD-I je zmanjšanje njegove aktivnosti. V tem primeru je moteno cepitev sfingomyelina v fosfoholin in ceramid ter se kopiči v celicah vseh organov in tkiv, vključno z možgani.

Pri tipu B se sfingomyelin kopiči predvsem v notranjih organih in se praktično ne odlaga v možganih.

Gen SMPD-I preslikava na kromosom 11 na lokusu 11p15.4-p15.1. Pri bolnikih z vrsto A Niemann-Pickove bolezni je aktivnost ASM 5% ali manj kot normalno, pri bolnikih s tipom B pa je preostala aktivnost ASM višja.

Razvoj Niemann-Pick-ove bolezni tipa C je kršitev strukture transmembranskega proteina, vključenega v prenos eksogenega holesterola, ki je povezan z mutacijami v genu NPC1 (lokus 18q11-q12 kromosoma 18), ki vodi do mutacij v genu NPC2 (lokus 14q24 kromosoma)

soma 14) in povzroči motnjo v strukturi proteina, ki veže holesterol. Tako mutacije genov NPC1 ali NPC2 vodijo do kopičenja neesterificiranega holesterola v celicah.

V 95% primerov so vzrok mutacije gena NPC1, v preostalih pa mutacije gena NPC2.

Niemann-pick bolezen ima avtosomno recesivno vrsto dedovanja. Približna incidenca Niemann-Pick-ovih bolezni vrste A in B je približno 1: 100 000 in tip C-1: 150 000.

Bolezen se pojavi pri otrocih različnih etničnih skupin, vendar predvsem (v 30-50% vseh opisanih primerov) med Ashkenazi Judi. Pogostost tipa A med judovsko populacijo je 1: 30.000.

Makroskopsko opazimo povečanje velikosti in gostote jeter, vranice, bezgavk. Rezana površina vranice je rumenkasto-roza, limfnih vozlov in jeter pa rumena. Značilna je zmanjšanje skupne mase možganov, atrofija bele snovi velikih polobel, zmerna ekspanzija prekatov. Pri svetlobni mikroskopiji so celice z lipidnimi vključki odkrite v mnogih organih in tkivih. Zdi se, da je citoplazma celic pena zaradi mnogih vakuol. Svetlobna mikroskopija struktur centralnega živčnega sistema nam omogoča, da navedemo zmanjšanje števila nevronov, njihovo deformacijo zaradi lipidnih vključkov znotraj lizosomov. V raziskavah prizadetih organov in tkiv je razvidno kopičenje sfingomyelina in neesterificiranega holesterola. Še posebej veliko vključkov v celicah jeter in vranice.

Izraz bolezni tipa A se pojavlja predvsem v zgodnji starosti otroka - od 4 do 6 mesecev. Pozorni so na kompleksnost simptomov otrpljenega otroka, anksioznost, težave s hranjenjem, včasih slabost, bruhanje, drisko, nerazumno povečanje telesne temperature, motnje dihanja. Značilno je povečanje jeter in vranice, zlatenica, generalizirana limfadenopatija. Konvulzivni paroksizmi so možni, pogosteje v obliki mioklonusa, nistagmusa in zmanjšane ostrine vida. Postopoma je prišlo do nazadovanja pridobljenih veščin, zmanjšanja zanimanja za okoliški svet. V drugem letu otrokovega življenja postane kaheksija in zaostanek rasti očitna. V končni fazi bolezni, spastičnost, opisthotonus, bulbar

kršitve, odsotnost refleksov tetive. Smrtonosni izid se praviloma zgodi v 3. letu življenja. Vrste A in B se odlikujejo z zgodnjim nastopom in napredovanjem okvare centralnega živčevja pri tipu A. Tip B ima novejši in raznolik začetek z napredovanjem hepatosplenomegalije in možnim razvojem ciroze. Nekateri bolniki razvijejo progresivno poškodbo pljuč s kratkoročnim dihanjem, hipoksemijo in infiltracijskimi spremembami v pljučih.

Laboratorijski in radiološki znaki

Biokemijska študija razkriva povečanje jetrnih encimov in včasih hiperlipidemije. V krvnih levkocitih je kultura fibroblastov kože določena z zmanjšanjem aktivnosti encima sfingomilinaze.

Za preiskavo krvi je značilna zmerna anemija in trombocitopenija. V perifernih krvnih levkocitih, vzorcih biopsije alveol in kostnega mozga so opazili prisotnost "penastih" celic (Niemann-Pick celice).

Rentgenski pregled pljuč v končnih stopnjah bolezni pogosto diagnosticira več žarišč infiltracije.

Merila za diagnozo Niemann-Pick-ovih bolezni vrste A in B: t

• manifestacija glavnih simptomov bolezni v prvem letu življenja;

• nazadovanje psihomotoričnega razvoja;

• grobe lastnosti;

• anemija in trombocitopenija;

• zmanjšanje aktivnosti lizosomalnega encima sfingomijelinaze v perifernih krvnih levkocitih.

Opozoriti je treba, da ima Niemann-Pick-ova bolezen tipa B kasnejšo pojavnost in resnost kliničnih znakov. Bolniki s to vrsto bolezni imajo daljšo pričakovano življenjsko dobo in se lahko dobro srečajo v praksi splošnih zdravnikov in drugih strokovnjakov za "odrasle".

Učinkovito zdravljenje bolezni ni bilo razvito. Zdravljenje je simptomatsko. Pri presaditvi kostnega mozga so opazili rahlo izboljšanje. Poskusi genske terapije, ki so bili izvedeni le v poskusih na živalih. V zadnjih letih se za zdravljenje Niemann-Pick-ove bolezni tipa C uporablja miglustat - majhna iminosugarska molekula, ki deluje kot kompetitivni zaviralec encima glukozilceramid sintaze, ki zmanjšuje odlaganje nevrotoksičnih gangliozidov Gm2 in Gm3, laktozilceramida in glukozilceramida. V Rusiji je bila droga registrirana leta 2010 pod imenom „Veil“ (miglustat). Dnevni odmerek za odrasle in otroke, starejše od 12 let, je 200 mg 3-krat na dan.

Strokovno kompetentno medicinsko genetsko svetovanje za družine.

Prenatalna diagnostika temelji na določanju aktivnosti encima sfingomilinaze v vzorcih korionske biopsije, celic amnijske tekočine in krvi iz popkovnice ploda.

To bolezen je leta 1882 prvič opisal P. Gaucher. Leta 1907 je bila Gaucherjeva bolezen vključena v skupino akumulacijskih bolezni.

Trenutno obstajajo 3 variante Gaucherjeve bolezni z različnimi kliničnimi fenotipi:

• Tip I - kronična oblika (brez patologije živčnega sistema);

• Tip II - akutna maligna infantilna oblika z nevrološkimi simptomi;

• Tip III - subakutna mladostna oblika z nevrološkimi simptomi.

Gaucherjeva bolezen je prisotna v vseh etničnih skupinah s pogostnostjo 1:40 000-1: 60 000, vendar je najvišja pojavnost bolezni (1: 450) značilna za aškenazne Judje.

GENETSKI PODATKI IN PATOGENEZA

Patologija je podedovana avtosomno recesivno.

Gen za Gaucherjevo bolezen je prikazan na dolgi ploskvi kromosoma 1, v

Bolezen je posledica pomanjkanja encima glukocerebrozidaze (kisline beta-glukozidaze).

Trenutno je bilo identificiranih približno 200 mutantnih alelov, ki delno ali v celoti blokirajo katalitično aktivnost glukocerebrozidaze in pogosto zmanjšajo njeno stabilnost in razpolovno dobo.

Zaradi nezadostne funkcije tega encima v celicah retikuloendotelijskega sistema se kopiči glukozilceramid (ceramid, ki vsebuje glukozo). Predlaga se, da ima glukokeramid toksičen učinek na celice jeter, vranice in drugih notranjih organov ter prispeva k uničenju nevronov, medtem ko se kopičenje glukokeramida v nevronih ne pojavlja.

Gaucherjeva bolezen tipa I običajno nastopi v prvih letih življenja, vendar se lahko kaže pri starejših otrocih in odraslih. Bolezen se razlikuje od drugih vrst pomanjkanja poškodb osrednjega živčnega sistema. To je najpogostejša vrsta Gaucherjeve bolezni, ki se pojavlja med vsemi narodnostmi, vendar s prevladujočo lezijo ljudi vzhodnoevropskega izvora.

Bolniki z boleznijo tipa I imajo običajno slabo kakovost življenja zaradi stalne utrujenosti, šibkosti, slabega zdravja, zmanjšane tolerance za vadbo in kronične bolečine. Otroci so nagnjeni k rasti, pri mladostnikih pa je prišlo do zamude pri spolnem razvoju. Poraz skeletnega sistema je najpomembnejši simptom Gaucherjeve bolezni tipa I in vključuje bolečine v kosteh, osteopenijo, ekstravaskularno nekrozo in patološke frakture. Vendar so ti simptomi pogosto zanemarjeni in jih zdravniki ne povezujejo z osnovno boleznijo.

Tipičen znak bolezni je hepatosplenomegalija, ki lahko povzroči nenormalno delovanje jeter. Možna poškodba pljuč s pljučno hipertenzijo.

Pogosto se pri bolnikih s to vrsto bolezni pojavijo ekhimoze in krvavitve.

Pričakovana življenjska doba bolnikov se giblje od 2 do 80 let, zato se terapevti v svoji praksi lahko srečajo s to vrsto Gaucherjeve bolezni.

Laboratorijski in funkcionalni podatki

V levkocitih krvi in ​​kulturi kožnih fibroblastov je določena izredno nizka aktivnost lizosomskega encima glukocerebrozidaze.

V kliničnem krvnem testu so odkrili anemijo in trombocitopenijo.

Med CT in MRI okostja bolniki z Gaucherjevo boleznijo kažejo uničevanje kosti, lizo, sklerotične lezije, ekstravaskularno nekrozo in premestitev kostnih trabekul zaradi zamenjave kostnega mozga v medularnih votlinah z Gaucherjevimi celicami.

Najpogostejši rentgenski znak za Gaucherjevo bolezen je cevasto podobna deformacija, za katero je značilna neuspešna rekonstrukcija kosti v distalnem stegnenici in proksimalni tibialni kosti.

• Gaucherjeva bolezen tipa I. To vrsto bolezni je treba razlikovati od levkemije, limfoma, mielodisplazije, revmatoidnega artritisa in Perthesove bolezni.

• Za tip II in III vrste Gaucherjeve bolezni so značilne zgodnje manifestacije, nevrološke motnje in kratka pričakovana življenjska doba (zlasti bolezen tipa II), zato je verjetnost, da se te vrste bolezni srečajo v praksi terapevta, zelo nizka.

Gaucherjeva bolezen je postala prva bolezen, ki je dovzetna za encimsko nadomestno zdravljenje. Prva terapija za zdravljenje, algluceraza, se je pojavila v ZDA leta 1991. Leta 1994 je bil uradno odobren izdelek II generacije za encimsko nadomestno zdravljenje za Gaucherjevo bolezen, imiglucerazo. Obe zdravili sta humana analoga glukocerebrozidaze, proizvedena s tehnologijo rekombinantne DNA. Trenutno več kot 2.000 bolnikov po svetu nenehno prejemajo encimsko nadomestno zdravljenje z alglucerazo (ceredazo) ali imiglucerazo (ceresime im) za injekcije. Ker so modificirane oblike β-glukocerebrozidaze, ceredase res in ceresim created specifično ustvarjene za ciljne makrofage, da katalizirajo postopek hidrolize glukocerebrozidov v glukozo in ceramid.

Klinični uspeh je bil dokumentiran z začetnim odmerkom 60 e./kg na vsaka 2 tedna. Dokazano je, da je tak odmerek

zmanjšuje razvoj organomegalije in pogosto zmanjšuje velikost notranjih organov, zmanjšuje hematološke zaplete in izboljšuje kakovost življenja bolnikov z Gaucherjevo boleznijo tipa I. t

V Rusiji se je encimsko nadomestno zdravljenje za Gaucherjevo bolezen začelo leta 1997. V tem času je 12 bolnikov z Gaucherjevo boleznijo tipa I prejelo pripravke iz Genzyme (ceresime). Odmerek zdravila je bil 30 U / kg telesne mase enkrat. Cerezyme me injekcije so otrokom dajali enkrat na 2 tedna. Opazovanje bolnikov je pokazalo, da je v 6 mesecih po začetku encimske nadomestne terapije prišlo do izboljšanja hematoloških in visceralnih parametrov, daljši vnos ceresime pa je zaustavil razvoj bolezni, zmanjšal resnost kostnih sprememb in znatno izboljšal kakovost življenja bolnikov. Pomanjkljivost encimske nadomestne terapije je izjemno visoka cena zdravila.

Medicinsko genetsko svetovanje za družine. Prenatalna diagnostika bolezni temelji na določanju aktivnosti encima glukocerebrozidaze v vzorcih korionske biopsije, celic amnijske tekočine in krvi iz popkovnice ploda.

Fabryjeva bolezen (difuzna angiokeratoma, bolezen Fabri Andersen) spada v skupino akumulacijskih bolezni (teurosmoze). Patologijo smo prvič opisali leta 1898.

Incidenca bolezni je 1:40 000 moške populacije.

Vrsta dedovanja bolezni je recesivna, povezana z X kromosomom. Gen za Fabryjevo bolezen (α-GAL) je preslikan na dolgo roko kromosoma X na lokusu Xq22. Končna identifikacija spektra α-GAL genov še ni zaključena: ugotovljenih je bilo več kot 160 genskih mutacij in nobena od njih ni ena izmed najpogostejših.

Fabryjeva bolezen je povezana s pomanjkanjem aktivnosti lizosomalnega encima a-galaktozidaze (α-GAL), ki sodeluje pri katabolizmu glikofosfolipidov, predvsem globotriosilceramida.

(GL-3). Posledica tega je, da se GL-3 ne razgradi in se ne kopiči v telesu predvsem v tkivih visceralnih organov in žilnega endotelija ledvic, srca in centralnega živčnega sistema, kar povzroča postopno nastajanje kronične odpovedi ledvic, kardiovaskularnih in cerebrovaskularnih motenj, ki povzročijo smrtni izid v starosti 40-50 let. let

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA

Fabryjeva bolezen je običajno le fantje. Prvi znaki bolezni se običajno pojavijo pri starosti 4-5 let in so značilni ponavljajoča se bolečina, predvsem na področju rok in stopal. Pozornost je usmerjena na zmanjšano znojenje pri otroku (hipohidroza, anhidroza), telesna temperatura, slaba toleranca na vročino in mraz. S starostjo se poveča pogostost, intenzivnost in trajanje bolečih napadov; strpnost do telesne dejavnosti močno upada, kar posledično znatno poslabša kakovost življenja.

V predpubertetnem in pubertetnem obdobju postane patologija drugih organov in sistemov očitna: koža, prebavni trakt, kardiovaskularni, urinarni in centralni živčni sistem. Pojavijo se angiokeratomi, ki so običajno lokalizirani v spodnji polovici telesa (od popkovnega obroča do kolen) in imajo različne velikosti. Pogosto je bila diagnosticirana motnja roženice in leče. Za gastrointestinalne motnje so značilne slabost, bolečine v trebuhu, driska.

Pri starosti 18-20 let in več se zaznajo znaki razširjene ali hipertrofične kardiomiopatije, srčne aritmije, napadi angine. Bolniki se pritožujejo zaradi glavobolov in omotice. Sorodniki so pozorni na spremembo karakternih lastnosti bolnikov in na njihove osebne značilnosti (depresija, razdražljivost, nestrpnost itd.). Možni so zgodnji udarci. Simptomi kronične odpovedi ledvic pogosto zahtevajo hemodializo. Morda razvoj izgube sluha.

Pri bolnikih z levkociti v periferni krvi se ugotovi zmanjšanje aktivnosti lizosomskega encima α-galaktozidaze (α-GAL).

Merila za diagnozo Fabryjeve bolezni:

• Praviloma moški spol bolnega otroka;

• Čas manifestacije bolezni - 4-5 let;

• prisotnost angiokeratomov različnih velikosti, predvsem na spodnji polovici telesa;

• ponavljajoče se boleče napade in pekoč občutek v predelu rok in stopal;

• periodično povišanje telesne temperature;

• zameglitev roženice in leče;

• zmanjšanje tolerance do vadbenega stresa;

• nestrpnost do vročine in mraza;

• patologija prebavil (slabost, bolečine v trebuhu, driska);

• motnje srčno-žilnega sistema (razširjena ali hipertrofična kardiomiopatija, srčne aritmije, angina);

• patologija osrednjega živčevja (glavobol, omotica, kapi, depresija);

• razvoj kronične odpovedi ledvic;

• izredno nizke ravni lizosomske encimske aktivnosti α-GAL v perifernih krvnih levkocitih.

Večina probandov s Fabryjevo boleznijo so pod nadzorom ozkih strokovnjakov (kardiologov, okulistov, nefrologov, psihoneurologov itd.) Z diagnozo kronične odpovedi ledvic, angine, motenj srčnega ritma, katarakte.

V zadnjem času se vse več pozornosti posveča zdravljenju Fabryjeve bolezni, ki temelji na uvedbi rekombinantne humane a-galaktozidaze A.

Učinkovito genetsko svetovanje družinam. Za to patologijo so razvili metode prenatalne diagnostike (določanje α-GAL aktivnosti v vzorcih korionske biopsije in fetalne kabelske krvi).

Poglavje 88. GLYKOPROTEINOZY

Aspartilglukozaminurija je ena od oblik dednih bolezni akumulacije.

ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA

Razvoj bolezni je povezan z pomanjkanjem encima, N-aspartilglukozaminidazo, ki vodi do kopičenja asparagilglukozaminov v lizosomih. Mutantni encim izgubi svojo aktivnost in povzroči kopičenje v celicah glukoze-sparaginov, predvsem asparagilglukozaminov. Gen bolezni se nahaja na kromosomu 4q34-35, ima devet eksonov in skupno dolžino 13 kb. Bolezen je pogostejša pri finski populaciji.

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA

V prvem letu življenja se pokaže s kile, pogostimi okužbami, drisko. Klinični znaki bolezni začeli, da se jasno manifestira med 2-4 th let življenja, značilen počasi napredujoča duševno prizadetih, slabo opredeljene funkcije in gargoilizma multiple dysostosis, povešanje kože področja, ki zaostajajo v razvoju rast, vsaj - hepatomegaliji katarakta, macroglossia, hripav glas, akne, preobčutljivost kože na sončno svetlobo, hiper vznemirljivost, neroden hod, mišično hipotonijo, poškodbe srca in angiokeratoma. Razvojna zakasnitev lahko doseže pomembne vrednosti - do pubertetnega obdobja lahko pride do biološke starosti 5-6-letnega otroka. V odrasli dobi imajo izrazito duševno pomanjkljivost. Spremembe v vezivnem tkivu vodijo do poglabljanja obraznih značilnosti, odebelitve kosti lobanje in osteoporoze. Pri 5-6% bolnikov se razvijejo kronične vnetne bolezni sklepov.

MRI možganov določa zamegljenost meja bele in sive snovi ter znake demielinizacije. Pričakovano trajanje življenja je od 26 do 53 let. Vzroki smrti so pogosteje povezani s pljučnico in abscesi. Ima avtosomno recesivno vrsto dedovanja.

Simptomatsko zdravljenje. V eksperimentalnih pogojih smo dobili pozitivni učinek presaditve kostnega mozga.

Schindlerjeva bolezen je dedna akumulacijska bolezen, ki spada v razred glikoproteinoze.

ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA

Bolezen je posledica kršenja katabolizma glikoproteina zaradi pomanjkanja genov encima a-N-acetilgalaktosaminidaze. V patogenezi bolezni je prisotno prekomerno kopičenje sialiliranih in asialirovanih glikopeptidov, kot tudi glikosfingolipidov in oligosaharidov z ostanki α-N0-acetilgalaktozamina v celicah in tkivih. Gen bolezni se nahaja na kromosomu 22q13.1-13.2

Obstajajo 3 vrste bolezni, za katere je značilno, da se pojavljajo v otroštvu z zapoznelim psihomotoričnim razvojem, psihomotorično regresijo, ki ji sledi razvoj kortikalne slepote in gluhosti ter drugih nevroloških motenj.

Ima avtosomno recesivno vrsto dedovanja.

Zdravljenje ni razvito in je simptomatsko.

Poglavje 89. DRUGE LUMENARNE BOLEZNI LIZOSOMA

Wolverjeva bolezen je povezana s pomanjkanjem kisle lipaze in kopičenjem estrov holesterola in trigliceridov v telesnih tkivih. Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

ETIOLOGIJA, PATOGENEZA, DIAGNOSTIKA

Gen bolezni se nahaja na kromosomu 10q23.2-q23.3. Pogosto opazimo le 5% aktivnosti mutantnega encima.

V večini primerov se bolezen manifestira v prvih mesecih otrokovega življenja s ponavljajočimi se bruhanjem, napetostjo v trebuhu, progresivno hepatosplenomegalijo, steatorrojo in manj pogosto vodeno blato. Povezani sta progresivna anemija, trombocitopenija, akantocitoza, kalcifikacija in hiperplazija nadledvične žleze. Otroci v večini primerov umrejo v zgodnjem otroštvu, pogosto pred prvim letom življenja.

Akumulacija estrov holesterola v krvi je blažja oblika Wolmanove bolezni, razlikuje se v številnih manifestacijah od 1 meseca do 23 let hepatomegalije, ki običajno napreduje in vodi v razvoj jetrne fibroze. Včasih je lahko edini simptom bolezni hepatomegalija. Pogosto so opaženi hiper-beta-lipoproteinemija in prezgodnja ateroskleroza, manj pogosto - vnetje v požiralniku, bolečine v trebuhu, zlatenica in eozinofilija. Zgodnja ateroskleroza je lahko huda. Diagnozo potrdimo pri določanju nizke aktivnosti kisle lipaze v fibroblastni kulturi, limfocitih in drugih tkivih.

Do danes ni posebne terapije za to bolezen. Vendar pa zatiranje sinteze holesterola in apolipoproteina B

z uporabo statina v kombinaciji s holestiraminom in dieto z izjemo holesterola daje pozitiven učinek.

Prenatalna diagnostika bolezni temelji na ugotavljanju nizke kislinske lipazne aktivnosti v kulturi horionskih vil, kot tudi na genotipizaciji DNA korionskih vil.

ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA

Pompejeva bolezen ali bolezen kopičenja glikogena tipa II je posledica pomanjkanja kislega maltaznega encima (prej imenovanega kisla a-glikozidaza), ki spada v razred lizosomske kisle D-glukozidaze v vseh telesnih telesih.

Pri generaliziranih oblikah je opaziti kopičenje normalne strukture glikogena v srčni mišici (z razvojem kardiomiopatij), skeletnih mišic in jetrnega tkiva.

Gen bolezni je lokaliziran na kromosomu 17q25, ima 20 eksonov in velika dolžina je približno 20 kb. Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

Za večino primerov je značilna miopatija. Skupaj z zgodnjo manifestacijo bolezni v otroštvu lahko iz obdobja otroštva gredo v odraslo obdobje, začetek bolezni v odraslem obdobju.

Infantilna (zgodnja manifestna) oblika je najhujša oblika bolezni. Pri bolnikih s progresivno šibkostjo, hepatomegalijo, povečanjem velikosti srca (kardiomegalija). Pogosto so opažene srčno-pljučne motnje, povezane s šibkostjo dihalnih mišic in srčno-pljučno insuficienco. V nekaterih oblikah je oslabelost skeletne mišice bistveno bolj izrazita kot oslabelost srčne mišice. Proksimalna miopatija je pogostejša.

Za mladostniške oblike ali »mišično varianto« je značilna poznejša manifestacija (v poznem otroštvu ali v mladosti) in blažji potek s prevladujočo lezijo skeletnih mišic. Hepatomegalija je manj pogosta in redkeje makroglosija in kardiomegalija.

Za odrasle oblike je značilno, da se pojavijo v starosti 20–50 let, počasi napredujoča proksimalna miopatija ali simptomi respiratorne odpovedi v odsotnosti kardiomegalije. Mišične spremembe se lahko pri različnih mišičnih skupinah razlikujejo. Pri večini bolnikov se v krvi določajo zvišane ravni kreatin-fosfokinaze v plazmi in aktivnosti jetrnih encimov, zlasti pri odraslih bolnikih.

Diagnozo potrdimo z določitvijo aktivnosti kislinskega α-glikozidaze (zmanjšanje) v vzorcih mišične biopsije, kulturo fibroblastov in tudi v prečiščenih krvnih limfocitih.

Prenatalna diagnostika temelji na določanju α-glikozidazne aktivnosti v amniocitni kulturi in horionskih resicah. Analiza DNK potrjuje diagnozo.

Ni posebnega zdravljenja, razvijajo se encimske nadomestne terapije. Prvi poskusi (2. faza raziskav) so pokazali učinkovitost rekombinantnih oblik a-glikozidaze, izolirane iz mleka transgenih opic. Zdravilo myozyme - myozyme (α-glucosidase) je bilo uporabljeno v odmerku 20 mg / kg.

Simptomatsko zdravljenje je namenjeno tudi vzdrževanju dihalnih in srčnih funkcij. Uporablja se prehranska omejitev za ogljikove hidrate. Pompejeva bolezen velja za kandidata za gensko terapijo.

Nevronska ceroidna lipofuscinoza

Združuje skupino progresivnih nevrodegenerativnih bolezni, ki se razlikujejo od drugih podobnih bolezni s kopičenjem lipofuscina (starostnega pigmenta) v možganih in drugih tkivih.

ETIOLOGIJA IN PATOGENEZA

Etiološki dejavniki bolezni so mutacije ustreznih genov - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, ki so osnova za delitev nevronske ceroidne lipofuscinoze na 5 vrst.

Patogenezo bolezni povzroča pomanjkanje primarnega proteina.

Trenutno je določena lokalizacija genov 4 vrst nevronskih ceroidnih lipofuscinoz.

Bolezen ima avtosomno recesivno obliko dedovanja.

KLINIČNA SLIKA IN DIAGNOSTIKA

Skupni osnovni znaki prvih treh vrst bolezni so konvulzije, oslabljen psihomotorični razvoj, slepota, zgodnja smrt.

Z vidika manifestacije se razlikujejo stopnje napredovanja, nevrofiziološki in morfološki podatki, infantilne in pozno infantilne oblike, ki so značilne za pediatrično patologijo, pa tudi za mladostniško (Battenovo bolezen) in odrasle klinične oblike bolezni ter precej veliko število atipičnih oblik, ki združujejo 10-20% bolnikov z t nevronske lipofuscinoze. Infantilna (bolezen Santaavuori-Haltia) in pozna infantilna (ali bolezen Jansky-Bilshovsky) se pojavita pri otrocih, starih od 6 mesecev do 4-4,5 let.

Za mladoletne in odrasle oblike je značilen klinični polimorfizem in širok razpon starosti nastopa bolezni - od 4 do 10 let, povečano zmanjšanje vida, ki vodi v slepoto, oslabljene kognitivne funkcije. Progresivna demenca postane očitna po 4-7 letih. Pri starosti 15-20 let se pojavijo epileptični napadi, zgodnji pojav napadov pa je običajno povezan s hudim potekom bolezni in njenim hitrim napredovanjem. Motnje gibanja, ki se pojavljajo v starosti 15-18 let, so različne: ekstrapiramidne (rigidnost, distonija), piramidne motnje, ataksija, postopna regresija motoričnega razvoja. Po nekaj letih bolniki ne hodijo več. Mioklonije so manj pogoste. Razvoj kardiomiopatij je značilen za juvenilne oblike patologije. Obstajajo določene vrste mutacij, ki vodijo do hujšega poteka bolezni. Za odraslo obliko (Koufsova bolezen) je značilna odsotnost prizadetosti vida (začne se pri 30 letih), vendar se pri bolnikih pojavijo obrazne diskinezije in mioklonični napadi. Včasih se manifestacija kaže v klinični sliki psihoze. Smrt nastopi po 30-40 letih.

Za atipične oblike je značilen poznejši pojav, lahko jih spremljajo patologija mrežnice, demenca in konvulzije.

MRI možganov je pomemben za diagnozo, pri kateri se odkrijejo možganska in cerebelarna atrofija, zmanjšanje gostote

možganov v talamusu in bazalnih ganglijih. Različne spremembe se ponavadi pojavijo z trajanjem bolezni, ki traja več kot 4 leta.