Ursodeoksiholna kislina

Ursodeoksiholna kislina (UDCA, angleški ursodiol ali ursodeoksiholna kislina) je žolčna kislina, ki spada v tako imenovane terciarne kisline, ki nastanejo iz primarnih žolčnih kislin v kolonu pod delovanjem črevesne mikroflore. Lahko se imenuje ursodeoksiholna kislina.

Kemijsko ime: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihidroksolan-24-oična kislina. Empirična formula: C24H40O4

Ursodeoksiholna kislina je farmacevtsko sredstvo (oznaka ATH A05AA02) za zdravljenje bolezni žolčnika, jeter, kot tudi gastritisa in ezofagitisa, ki so posledica ali poslabšani z žolčnim refluksom. Spodbuja raztapljanje žolčnih kamnov.

Glavni učinki ursodeoksiholne kisline na presnovo holesterola
  • zmanjšal izločanje holesterola v žolč
  • zmanjšanje črevesne absorpcije holesterola in spodbujanje proizvodnje holesterola iz žolčnih kamnov
  • inhibicija najpomembnejšega encima za sintezo holesterola v jetrih - MMC-CoA reduktaza.
Nadomestitev toksičnih žolčnih kislin

Naraščajoče hidrofobne lastnosti žolčnih kislin so razvrščene v naslednjem vrstnem redu: ursodeoksikolni> chenodeoksikolni> deoksikolični> litoholični. Ta postopek določa povečanje toksičnosti žolčnih kislin, saj so hidrofobne lastnosti, ki zagotavljajo prodiranje žolčnih kislin v lipidne plasti, predvsem v membrane, tako plazemske kot mitohondrijske membrane, kar povzroča spremembo v njihovem delovanju in končno smrt celic. Ursodeoksiholna kislina tekmuje s toksičnimi žolčnimi kislinami v procesu absorpcije v tankem črevesu in na membrani hepatocitov.

Ursodeoksiholna kislina ne presega 5% skupne količine žolčnih kislin. Pri jemanju zdravil, ki vsebujejo ursodeoksiholno kislino, se njen delež v skupnem bazenu žolčnih kislin poveča na 60%. To vodi do zmanjšanja absorpcije strupenih žolčnih kislin in njihovega vstopa v jetra, kar pojasnjuje citoprotektivne lastnosti ursodeoksiholne kisline.

Enake učinke zagotavljajo drugi mehanizmi. Zlasti ursodeoksiholna kislina se lahko integrira v celično membrano, ki postane bolj odporna na škodljive učinke strupenih žolčnih kislin in produktov presnove etanola.

Ursodeoksiholna kislina preprečuje tudi druge učinke strupenih žolčnih kislin: mitohondrijsko disfunkcijo, sproščanje citokroma C iz membran v citosol celice, sledi razvoj apoptoze, motnje homeostaze celičnih ionov in smrt celic z nekrozo.

Imunomodulatorne lastnosti ursodeoksiholne kisline so povezane tudi z nadomestitvijo toksičnih žolčnih kislin. Kopičenje toksičnih žolčnih kislin v holestazi povzroči izražanje molekul glavnega kompleksa histokompatibilnosti razredov I in II na membranah hepatocitov in holangiocitov, kar olajša njihovo prepoznavanje in nadaljnje uničenje s citotoksičnimi T-limfociti. Z zmanjšanjem količine strupenih žolčnih kislin ursodeoksiholna kislina povzroči zatiranje tega procesa (Nadinskaya M.Yu.).

Ursodeoksiholna kislina - zdravilo za zdravljenje refluksnega gastritisa in ezofagitisa, ki ga povzroča refluks žolčnih kislin

Uporaba ursodeoksiholne kisline za korekcijo alkalnega refluksa je popolnoma nova in ena izmed najučinkovitejših metod zdravljenja. Pod vplivom ursodeoksiholne kisline, žolčne kisline, ki jih vsebuje refluksat, preidejo v vodotopno obliko, ki je manj dražilna za sluznico želodca in požiralnika. Ursodeoksiholna kislina ima sposobnost spremeniti bazo žolčnih kislin iz toksičnega v netoksično. Pri zdravljenju ursodeoksiholne kisline v večini primerov simptomi, kot so bruhanje, grenki izbruhi, bolečine v trebuhu, bruhanje žolča, izginejo ali postanejo manj intenzivni. Študije v zadnjih letih so pokazale, da mora biti z refluksom žolča optimalni odmerek 500 mg na dan, ki ga deli na 2 odmerka (VV Chernyavsky).

Osnova za uporabo ursodeoksiholne kisline pri gastritisu in ezofagitisu zaradi duodengastroezofagealnega refluksa je njegov citoprotektivni učinek. Represija bazena hidrofobnih žolčnih kislin in verjetno preprečevanje apoptoze, ki jo povzročajo epitelne celice, povzroči zmanjšanje kliničnih simptomov in endoskopskih znakov poškodb sluznice želodca in požiralnika (Buever AO, Lapina T.L.).

Pri refluksnem ezofagitisu, ki ga povzročajo injekcije v požiralnik dvanajstnika (predvsem žolčnih kislin), ki se običajno pojavlja pri holelitiazi, se dober učinek doseže pri jemanju ursodeoksiholne žolčne kisline v odmerku 5 mg / kg na dan v 6-8 mesecih ( Kalinin A.V.

Uporaba ursodeoksiholne kisline za raztapljanje kamnov in sedimentov v žolčniku

Ursodeoksiholna kislina se uporablja pri zdravljenju holelitiaze. Blokira encime, ki spodbujajo sintezo holesterola, zmanjšajo njegovo absorpcijo v črevesju, preprečijo padavine, preusmerijo ravnotežje žolčnih kislin - holesterola proti žolčnim kislinam, kar prispeva k raztapljanju že nastalih kamnov majhne velikosti (do 5 mm). Ursodeoksiholna kislina je predpisana kot dodatek za brušenje holesterola ali za kirurško zdravljenje.

Ursodeoksiholna kislina je v primerjavi z drugimi žolčnimi kislinami veliko bolj hidrofilna. Njegova višja polarnost je povezana z manjšo težnjo po oblikovanju micel. Ursodeoksiholna kislina postane glavna sestavina žolča, njene litogene lastnosti se zmanjšajo, sediment v žolčniku se raztopi, holestaza pa izgine. Ursodeoksiholna kislina je predpisana z dolgotrajnim zdravljenjem (od šestih mesecev do enega leta) s hitrostjo 10-15 mg na kg telesne mase na dan. Tretjino dnevnega odmerka jemljemo peroralno zjutraj na prazen želodec pol ure pred obroki, preostale dve tretjini pa pred spanjem. Otroci, stari do 3 leta, vzamejo suspenzijo, starejši od 4 let - kapsule s posebno lupino.

Za raztapljanje žolčnih kamnov se uporablja sposobnost ursodeoksiholne kisline za zatiranje reabsorpcije hepatotoksičnih endogenih žolčnih kislin v tankem črevesu, ki jih nadomesti z nestrupeno ursodeoksiholno kislino. Poleg tega ursodeoksiholna kislina zmanjšuje citotoksični učinek agresivnih lipofilnih žolčnih kislin, zmanjšuje nasičenost žolča s holesterolom, povečuje topnost holesterola v žolču z nastajanjem kristalov z njim. Odmerek zdravila pri zdravljenju holelitiaze je približno 10 mg na kg telesne mase bolnika na dan. Zdravljenje traja od ene do dveh let ali več (Kharitonova LA).

Ursodeoksiholna kislina pri zdravljenju bolezni jeter in žolčevodov
Strokovne medicinske publikacije o zdravljenju prebavnega sistema z ursodeoksiholno kislino
  • Chernyavsky V.V. Kislinski in alkalni gastroezofagealni refluksi: klinični pomen in pristopi k korekciji // Novice o medicini in farmaciji. Gastroenterologija (tematska številka). - 2008. - 239.
  • Ryzhkova O.V. Klinične in patogenetske značilnosti, prevalenca in zdravljenje žolčnih kamnov pri delavcih naftne industrije Tatarstan s stališča sistematičnega pristopa Izvleček disisa. Doktor medicine, 14.00.05 - lok. bolezni. KSMA, Kazan, 2007.
  • Palíy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv therapia ursodeoksiholna kislina za kisli in gastroezofagealni refluks pri boleznih žolčne bolezni // Ukr. med Chasopie. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
  • Gubergrits NB, Lukashevich G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Gallup refluks: sodobna teorija in praksa. DNMU jih. M. Gorky. - Moskva // M: Forte print. 2014. 36 str.
Na spletni strani gastroscan.ru v katalogu literature je oddelek »Gastroprotektorji, citoprotektorji, hepatoprotektorji«, ki vsebuje članke o zdravljenju organov prebavil s pripravki ursodeoksiholne kisline.
Neželeni učinki ursodeoksiholne kisline

Na strani prebavnega sistema: driska, slabost, bolečine v epigastrični in desni hipohondriji, kalcifikacija žolčnih kamnov, povečana aktivnost jetrnih transaminaz. Pri zdravljenju primarne bilateralne ciroze se lahko pojavi prehodna dekompenzacija ciroze jeter, ki izgine po prekinitvi ursodeoksiholne kisline.

Drugo: alergijske reakcije.

Kontraindikacije za uporabo ursodeoksiholne kisline
  • Rentgenski žarki, visoki kalcijevi kamni
  • nedelovanje žolčnika
  • akutne vnetne bolezni žolčnika, žolčevodov in črevesja
  • ciroze v fazi dekompenzacije
  • hudo okvarjeno delovanje ledvic, jeter ali trebušne slinavke
  • preobčutljivost na sestavine zdravila
  • nosečnost ali dojenje
Farmakokinetika ursodeoksiholne kisline
Medsebojno delovanje ursodeoksiholne kisline z drugimi zdravili
Uporaba ursodeoksikolne kisline pri nosečnicah in doječih materah
Trgovska imena zdravil z aktivno sestavino ursodeoksiholna kislina

V Rusiji so bila registrirana (registrirana) naslednja zdravila z zdravilno učinkovino ursodeoksiholna kislina (ursodeoksiholna kislina), oceani, ozon, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy kislina, oceani, oceani in drugi..

Ukrajinska proizvodnja: droga ursodeoksiholna kislina Ukrliv.

Nekatera navodila proizvajalcev o uporabi pripravkov, ki vsebujejo edino učinkovino ursodeoksiholno kislino za bolnike v Združenem kraljestvu (pdf, v angleščini): t

  • Ursofalk Informacija o bolniku, dr. Falk Pharma GmbH, 21. november 2012
  • »Navodilo za uporabo: informacije za uporabnika. Ursogal ® Tablete 150 mg (Ursodeoksiholna kislina) ", Almac Pharma Services Limited, december 2011
  • »Navodilo za uporabo: informacije za uporabnika. Ursogal ® kapsule 250 mg (ursodeoksiholna kislina), Almac Pharma Services Limited, 11. junij 2010
S sklepom Vlade Ruske federacije z dne 30.12.2009 št. 2135-p je ursodeoksiholna kislina (kapsule, peroralna suspenzija) vključena v Seznam bistvenih in nujnih zdravil.


Ursodeoksiholna kislina ima kontraindikacije, neželene učinke in značilnosti aplikacije, potrebno je posvetovanje s specialistom.

Kakšno funkcijo imajo žolčne kisline in kakšna je njihova struktura?

Žolčne kisline so posebne sestavine žolča, ki predstavljajo končni produkt presnove holesterola v jetrih. Danes bomo govorili o delovanju žolčnih kislin in o njihovi vrednosti v procesih prebave in asimilacije hrane.

Vloga žolčnih kislin

Žolčne kisline - organske spojine, ki so zelo pomembne za normalen potek prebavnih procesov. To so derivati ​​holanske kisline (steroidne monokarboksilne kisline), ki se tvorijo v jetrih in se skupaj z žolčem izločajo v dvanajstnik. Njihov glavni namen je emulgiranje maščob iz hrane in aktiviranje lipaznega encima, ki ga pankreas proizvaja za izkoriščanje lipidov. Torej so žolčne kisline tiste, ki igrajo odločilno vlogo v procesu delitve in absorpcije maščob, ki je pomemben dejavnik v procesu prebave hrane.

Žolče, ki ga proizvaja človeška jetra, vsebuje naslednje žolčne kisline:

  • holični;
  • cenoodeksikolni;
  • deoksikoličen.

V odstotkih je vsebnost teh spojin predstavljena z razmerjem 1: 1: 0,6. Poleg tega v majhnih količinah v žolč vsebuje takšne organske spojine, kot so alkoholna, litoholična in ursodeoksiholična kislina.

Danes imajo znanstveniki bolj popolne informacije o presnovi žolčnih kislin v telesu, o njihovi interakciji z beljakovinami, maščobami in celičnimi strukturami. V notranjem okolju telesa imajo žolčne spojine vlogo površinsko aktivnih snovi. To pomeni, da ne prodrejo v celične membrane, ampak uravnavajo potek intracelularnih procesov. Z uporabo najnovejših raziskovalnih metod je bilo ugotovljeno, da žolčne kisline vplivajo na delovanje različnih delov živčnega in dihalnega sistema ter na delovanje prebavnega trakta.

Funkcije žolčne kisline

Glede na to, da struktura žolčnih kislin vsebuje hidroksilne skupine in njihove soli, ki imajo lastnosti detergentov, lahko kisle spojine razgradijo lipide, sodelujejo pri njihovi prebavi in ​​absorpciji v črevesne stene. Poleg tega žolčne kisline opravljajo naslednje funkcije:

  • spodbujajo rast koristne črevesne mikroflore;
  • uravnava sintezo holesterola v jetrih;
  • sodelujejo pri uravnavanju metabolizma vode in elektrolitov;
  • nevtralizira agresiven želodčni sok, ki vstopa v črevo s hrano;
  • povečajo motiliteto črevesja in preprečijo zaprtje:
  • kažejo baktericidni učinek, preprečujejo potresne in fermentacijske procese v črevesju;
  • raztopi produkte hidrolize lipidov, kar prispeva k njihovi boljši absorpciji in hitri pretvorbi v snovi, pripravljene za izmenjavo.

Pri predelavi holesterola v jetrih se pojavi nastanek žolčnih kislin. Ko hrana vstopi v želodec, se žolčnik skrči in v dvanajstnik vrže del žolča. Že na tej stopnji se začne proces cepitve in prebave maščob in absorpcije maščobnih topil - A, E, D, K.

Ko hlebček doseže končni del tankega črevesa, se v krvi pojavijo žolčne kisline. Nato v procesu krvnega obtoka vstopijo v jetra, kjer se vežejo na žolč.

Sinteza žolčnih kislin

Žolčne kisline sintetizirajo jetra. To je kompleksen biokemijski proces, ki temelji na izločanju presežnega holesterola. To tvori 2 vrsti organskih kislin:

  • Primarne žolčne kisline (holične in cenodeoksiholne) sintetizirajo jetrne celice iz holesterola, nato konjugirane s tavrinom in glicinom, ki se izločajo kot del žolča.
  • Sekundarne žolčne kisline (litokolna, deoksiholična, aloholična, ursodeoksiholična) nastajajo v debelem črevesu iz primarnih kislin pod delovanjem encimov in črevesne mikroflore. Mikroorganizmi, ki jih vsebuje črevesje, lahko tvorijo več kot 20 vrst sekundarnih kislin, vendar se skoraj vse (razen litokličnih in deoksikoličnih) odstranijo iz telesa.

Sinteza primarnih žolčnih kislin poteka v dveh fazah: najprej nastanejo estri žolčnih kislin, nato se konjugacijska faza začne s tavrinom in glicinom, kar povzroči nastanek tauroholičnih in glikoholnih kislin.

V žolču žolčnika so parne žolčne kisline - konjugati. Postopek kroženja žolča v zdravem telesu se odvija od 2 do 6 krat na dan, ta pogostnost je odvisna od prehrane. V procesu cirkulacije je približno 97% maščobnih kislin podvrženih procesu reabsorpcije v črevesju, nato pa vstopajo v jetra s krvnim obtokom in izločajo z žolčem. V jetrnem žolču so že prisotne soli žolčnih kislin (natrijev in kalijev holat), kar pojasnjuje njegovo alkalno reakcijo.

Struktura žolča in parnih žolčnih kislin je drugačna. Seznanjene kisline nastanejo, ko preproste kisline združimo s tavrinom in glikolom, kar poveča njihovo topnost in površinsko aktivne lastnosti za večkrat. Takšne spojine vsebujejo v svoji strukturi hidrofobni del in hidrofilno glavo. Konjugirana molekula žolčne kisline se razgrne tako, da so njene hidrofobne veje v stiku z maščobo, hidrofilni obroč pa z vodno fazo. Ta struktura vam omogoča, da dobite stabilno emulzijo, ker se proces drobljenja kapljice maščobe pospešuje, najmanjši nastali delci pa se absorbirajo in prebavijo hitreje.

Motnje presnove žolčne kisline

Zmanjšanje žolčnih kislin vodi v dejstvo, da maščobe niso prebavljive in jih telo ne absorbira. Ko se to zgodi, mehanizem odpovedi absorpcije vitaminov, topnih v maščobah (A, D, K, E), ki povzroča hipovitaminozo. Pomanjkanje vitamina K vodi do strjevanja krvi, kar poveča tveganje za notranje krvavitve. Pomanjkanje tega vitamina je označeno s steatorrojo (veliko maščobe v blatu), tako imenovanimi "maščobnimi blato". Nizki nivoji žolčnih kislin so opaženi z obstrukcijo (blokado) žolčevodov, kar povzroča kršitev proizvodnje in stagnacije žolča (holestaze), obstrukcijo jetrnih kanalov.

Zvišane žolčne kisline v krvi povzročijo uničenje rdečih krvnih celic, znižajo raven ESR, znižajo krvni tlak. Te spremembe se pojavijo v ozadju destruktivnih procesov v jetrnih celicah in jih spremljajo simptomi, kot so pruritus in zlatenica.

Eden od razlogov za zmanjšanje proizvodnje žolčnih kislin je lahko črevesna disbioza, ki jo spremlja povečana reprodukcija patogene mikroflore. Poleg tega obstaja veliko dejavnikov, ki lahko vplivajo na normalen potek prebavnih procesov. Naloga zdravnika je, da odkrije te razloge, da bi učinkovito zdravil bolezni, povezane z okvarjeno presnovo žolčnih kislin.

Analiza žolčnih kislin

Za določitev ravni žolčnih spojin v serumu se uporabljajo naslednje metode: t

  • kolorimetrični (encimski) testi;
  • imunsko radiološko študijo.

Najbolj informativen je radiološka metoda, s katero lahko določite koncentracijo vsake komponente žolča.

Za določitev kvantitativne vsebine sestavin predpiše biokemija (biokemična preiskava) žolča. Ta metoda ima svoje pomanjkljivosti, vendar omogoča sklepanje o stanju bilijarnega sistema.

Tako povečanje skupnega bilirubina in holesterola kaže na jetrno holestazo, zmanjšanje koncentracije žolčnih kislin v ozadju povišanega holesterola pa kaže na koloidno nestabilnost žolča. Če je žolč označen presežek celotnih beljakovin, pravijo prisotnost vnetnega procesa. Zmanjšanje indeksa žolčnih lipoproteinov kaže na slabšanje delovanja jeter in žolčnika.

Za določitev proizvodnje žolčnih spojin na analizo vzemite iztrebke. Ker pa je to precej naporna metoda, jo pogosto zamenjujejo druge diagnostične metode, med drugim:

  • Vzorec z sekvestracijo žolča. Med študijo bolnik prejme holestiramin tri dni. Če je to ozadje zaznamovano s povečano drisko, se ugotavlja, da je absorpcija žolčnih kislin slabša.
  • Preskusite z uporabo homotauholne kisline. Med študijo se opravi serija scintigramov za 4-6 dni, kar omogoča določanje ravni malabsorpcije žolča.

Pri določanju disfunkcije presnove žolčnih kislin, poleg laboratorijskih metod, dodatno zateči k instrumentalnim metodam diagnoze. Bolnik je napoten na ultrazvok jeter, ki omogoča oceno stanja in strukture parenhima organov, volumna patološke tekočine, ki se nabere med vnetjem, da se ugotovi kršitev prehodnosti žolčnih vodov, prisotnost kamnov in drugih patoloških sprememb.

Poleg ultrazvoka lahko za odkrivanje patologije sinteze žolča uporabimo naslednje diagnostične metode:

  • rentgen z kontrastnim sredstvom;
  • kolecistokolangiografija;
  • perkutana transhepatična holangiografija.

Katero metodo diagnoze izbrati, zdravnik, ki se zdravi, odloča individualno za vsakega pacienta ob upoštevanju starosti, splošnega stanja, klinične slike bolezni in drugih odtenkov. Potek zdravljenja izbere specialist glede na rezultate diagnostičnega pregleda.

Značilnosti terapije

Kot del kompleksnega zdravljenja za prebavne motnje se pogosto predpisujejo sekvestranti žolčnih kislin. To je skupina zdravil za zniževanje lipidov, katerih delovanje je namenjeno zmanjšanju ravni holesterola v krvi. Izraz "sekvestrant" dobesedno pomeni "izolator", tj. Takšne droge vežejo (izolirajo) holesterol in tiste žolčne kisline, ki se iz njega sintetizirajo v jetrih.

Za zmanjšanje ravni lipoproteinov nizke gostote (LDL) ali tako imenovanega "slabega holesterola" so potrebni sekvestranti, katerih visoka stopnja povečuje tveganje za razvoj hudih srčno-žilnih bolezni in ateroskleroze. Blokiranje arterij s kolesterolnimi plaki lahko vodi do kapi, srčnega infarkta in uporaba sekvestrantov lahko reši ta problem in prepreči zaplete koronarne narave z zmanjšanjem nastajanja LDL in kopičenja v krvi.

Poleg tega sekvestranti zmanjšajo resnost pruritusa, ki se pojavi, ko so žolčni kanali blokirani in je njihova prehodnost kršena. Najbolj priljubljeni predstavniki te skupine so Kolesteramin (Cholesteramine), Kolestipol, Colesevelam.

Zaužitje žolčnih kislin se lahko vzame dolgo časa, ker se ne absorbirajo v kri, vendar je njihova uporaba omejena s slabo toleranco. Med zdravljenjem se pogosto pojavljajo dispeptične motnje, napenjanje, zaprtje, slabost, zgaga, napihnjenost in sprememba okusa.

Danes bo druga skupina zdravil za zniževanje lipidov, statinov, nadomestila sekvestrante. Pokažejo najboljšo učinkovitost in imajo manj stranskih učinkov. Mehanizem delovanja takšnih zdravil temelji na inhibiciji encimov, ki so odgovorni za nastanek holesterola. Predpisati zdravila v tej skupini lahko le zdravnik po laboratorijskih preiskavah, ki določajo raven holesterola v krvi.

Predstavniki statinov - zdravila Pravastatin, Rosuvastatin, Atorvastatin, Simvastatin, Lovastatin. Uporaba statinov kot zdravil, ki zmanjšujejo tveganje za srčni infarkt in možgansko kap, je nesporna, vendar mora zdravnik pri predpisovanju zdravil upoštevati možne kontraindikacije in neželene učinke. Statini imajo manj kot sekvestranti, zdravila pa se lažje prenašajo, kljub temu pa v nekaterih primerih obstajajo negativne posledice in zapleti zaradi jemanja teh zdravil.

Imunologija in biokemija

Žolčne kisline

Žolčne kisline so glavna sestavina žolča, ki zagotavlja emulzifikacijo živilskih maščob, aktivacijo pankreatične lipaze, ki razgrajuje maščobe na površini majhnih kapljic emulzije, absorbira končne produkte hidrolize maščob s celicami tanke črevesne sluznice, edini način, da se znebite presežnega holesterola. To je le del funkcije žolčnih kislin.

Sinteza in presnova žolčnih kislin

Žolčne kisline so končni produkti presnove holesterola v jetrih. Sinteza žolčnih kislin je glavni kanal katabolizma holesterola pri sesalcih. Čeprav nekateri encimi, ki sodelujejo pri sintezi žolčnih kislin, delujejo v mnogih tipih celic, so jetra edini organ, v katerem se izvaja njihova popolna biosinteza. Sinteza žolčnih kislin je eden od prevladujočih mehanizmov za izločanje presežnega holesterola. Vendar pa pretvorba holesterola v žolčne kisline ni dovolj za nadomestitev presežnega vnosa holesterola iz hrane. Skupaj z uporabo holesterola kot substrata za sintezo žolčnih kislin, žolčne kisline zagotavljajo holesterol in prehrambene lipide kot bistvena hranila v jetrih. Popolna sinteza žolčne kisline zahteva 17 ločenih encimov in se pojavlja v več znotrajceličnih predelih hepatocitov, vključno s citosolom, endoplazmatskim retikulumom (EPR), mitohondriji in peroksizomi. Geni, ki kodirajo več encimov za sintezo žolčnih kislin, so pod strogim regulativnim nadzorom, kar zagotavlja, da je zahtevana raven proizvodnje žolčnih kislin usklajena s spreminjajočimi se pogoji metabolizma. Glede na to, da so številni presnovki žolčnih kislin citotoksični, je naravno, da je treba sintezo žolčnih kislin strogo nadzorovati. Več prirojenih presnovnih motenj, ki jih povzročajo okvare genov za sintezo žolčnih kislin, se kaže v progresivni nevropatiji pri odraslih.

Oblika holnih in cenodeoksiholnih kislin med presnovo holesterola se odraža na sliki 1 -

cenodesoksiholna kislina (45%) in holinska kislina (31%). Holne in cenodesoksiholne kisline se imenujejo primarne žolčne kisline. Pred izločanjem v lumen tubulov se primarna žolčna kislina konjugira - se veže na aminokisline glicin in taurineme. Produkt konjugacijske reakcije je glikoholna in glikohenodeoksiholna kislina ter tauroholična oziroma taurodezoksikolna kislina. Konjugacijski proces poveča amfipatske lastnosti žolčnih kislin in zmanjša njihov citotoksični učinek. Konjugirane žolčne kisline so glavne solute v človeškem žolču (slika 2).

Žolčne kisline iz jeter> skupni jetrni kanal in po povezavi žolčnika --- >> žolčevoda - >> duodenum. V dvanajstniku skupno žolčevod teče skupaj s kanalom trebušne slinavke, ima skupni ventil - Oddijev sfinkter. Jetra se izločajo neprekinjeno. Med obroki se shrani v žolčnik, ki ga po obroku vrže v dvanajstnik. Ko jemo, žolč iz žolčnika skozi žolčevod vstopi v črevo in se zmeša z maščobo hrane. Žolčne kisline, kot površinsko aktivne spojine, prispevajo k solubilizaciji kapljic maščobe. Ko se maščoba raztopi, se pankreatični encimi razgradijo in žolčne kisline določijo možnost prebave hidrolize maščobnih celic v črevesni sluznici (enterociti). "> kanali vstopajo v žolčnik, kjer so shranjeni za nadaljnjo uporabo. Žolčnik koncentrira žolčne kisline do 1000-krat, po stimulaciji žolčnika z jedjo, žolčem in v njegovi sestavi žolčni kislini konjugate v dvanajstnik (zmanjšanje žolčnika stimulira t črevesni hormon holecistokinin), žolčne kisline prispevajo k emulzifikaciji živilskih maščob.
Primarne žolčne kisline pod delovanjem črevesnih bakterij so podvržene procesu dekonjugacije - odstranjevanju ostankov glicina in taurina. Dekonjugirane žolčne kisline se izločajo v blatu (majhen odstotek) ali absorbirajo v črevesju in se vrnejo v jetra. Anaerobne bakterije v debelem črevesu spreminjajo primarne žolčne kisline, da jih pretvorijo v sekundarne žolčne kisline, ki so opredeljene kot deoksiholat (holat) in litoholat (cenodesoksiholat). Primarne in sekundarne žolčne kisline se absorbirajo v črevesju in se preko portalne cirkulacije vrnejo nazaj v jetra. Dejansko se do 95% žolčnih kislin v jetrih vrne iz distalnega ileuma. Ta proces izločanja jeter v žolčnik, črevo in, nazadnje, povratna absorpcija se imenuje enterohepatična cirkulacija.

Enterohepatično cirkulacijo zagotavljajo dve črpalki - jetra in črevo in dva rezervoarja - črevesni lumen in kri.

V enterohepatični cirkulaciji jeter kot črpalke

    sintetizira nove žolčne kisline -

Fiziološki učinki žolčnih kislin

O članku

Avtorji: Grinevich VB (Vojaška medicinska akademija poimenovana po SM Kirov, St. Petersburg), Sas E.I. (Vojaška medicinska akademija Kirov, Sankt Peterburg)

Zanimanje za proučevanje fizioloških lastnosti žolčnih kislin (FA) se je bistveno povečalo po ugotovitvi FA s pomočjo naravnih ligandov farnesoidnega X-receptorja / jedrskega receptorja FA (FXR / BAR ali NR1H4). Presnova LCD določa njegovo tesno povezavo s presnovo holesterola. Vendar pa je proučevanje učinkov izpostavljenosti farnesoidnemu X-receptorju omogočilo vzpostavitev mehanizmov učinka FA ne le na enterohepatično cirkulacijo in funkcionalno aktivnost hepatocitov, temveč tudi na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Odkritje jedrskih in membranskih receptorjev FA je omogočilo novo oceno fiziološke izvedljivosti enterohepatičnega obtoka kot enega od mehanizmov, ki uravnava presnovo za vnos hrane ali lakoto. Ugotovljeni so mehanizmi patogenetskih učinkov na hepatobilarni sistem v stanj diabetes mellitusa, debelosti in dislipidemije. Pogosto je ta vpliv, tako kot sam učinek na sintezo primarnih LC-jev, integrativen in včasih dvojen, kar zahteva redno analizo novih podatkov z namenom njihovega poznejšega vključevanja v klinično prakso.

Ključne besede: žolčne kisline, enterohepatična cirkulacija, holesterol, farnesoidni X-receptor.

Za navedbo: Grinevich VB, Sas E.I. Fiziološki učinki žolčnih kislin // BC. Zdravniški pregled. 2017. №2. 87-91

Grinevich, V.B., Sas E.I. Vojaško-medicinska akademija sv. Dokazano je bilo, da je X receptor / jedrski receptor žolčne kisline (FXR / BAR ali NR1H4) povečan. Presnova žolčnih kislin je tesno povezana z izmenjavo holesterola. Vendar pa je bilo dokazano, da problema ni mogoče odpraviti. Dokazano je bilo, da med obrokom ali lakoto ni bilo potrebe po mehanizmu presnove. Mehanizmi patogenetskega vpliva na hepatobilarni sistem so ugotovljeni v pogojih sladkorne bolezni, debelosti, dislipidemije. Dejstvo je, da vpliva na klinični proces.

Ključne besede: žolčne kisline, enterohepatična cirkulacija, holesterol, farnesidni X receptor.

Za citat: Grinevich V.B., Sas E.I. Fiziološki učinki žolčnih kislin // RMJ. MEDICINSKI PREGLED. 2017. Ne. 2. P. 87–91.

Prispevek je namenjen fiziološkim učinkom žolčnih kislin. Opisani so učinki na farnesoidni X-receptor, mehanizmi vpliva žolčnih kislin na enterohepatično cirkulacijo, funkcionalna aktivnost hepatocitov in na metabolizem ogljikovih hidratov in lipidov.

Uvod

Žolčne kisline (FA) so amfipatske molekule s steroidnim okostjem, ki se sintetizirajo iz holesterola izključno v jetrnih parenhimskih celicah (hepatocitih) [1].
Človeška jetra sintetizirajo približno 200–600 mg FA na dan in sprosti enako količino v blatu. Neto dnevni promet LC je približno 5% skupne količine LC (približno 3–6 g) [2]. Pretvorba holesterola v FA vključuje 17 posameznih encimov, ki se nahajajo v citosolu, endoplazmatskem retikulumu, mitohondrijih in peroksizomih (sl. 1) [3]. Kljub podrobnemu opisu biokemičnega procesa sinteze LC, potreba po vključitvi znatne količine encimov, ki se nahajajo v različnih celičnih predelih v tem procesu, postavlja vprašanja o možnosti sodelovanja določenih nosilcev, regulaciji tega procesa in fiziološki pomembnosti tega zapleta sinteze LC. Logično je, da se ta mehanizem zaradi svoje kompleksnosti lahko poškoduje v številnih patoloških stanjih. Ti encimi katalizirajo modifikacijo steroidnega obroča in oksidativno cepitev treh ogljikovih atomov iz stranske verige holesterola, da tvorijo LC C24. Obstajata dva glavna načina biosinteze FA [2]. Na glavnem (nevtralnem) načinu sinteze LC (ali na klasičen način) je modifikacija steroidnega obroča pred cepitvijo stranske verige, medtem ko je pri cepitvi stranske verige kisle (alterativne) poti pred modifikacijo steroidnih obročev. To izvajajo petih hidroksilaz, ki sodelujejo pri sintezi FA, drugi encimi pa se popolnoma ujemajo. Klasična pot sproži holesterol-7α-hidroksilaza (CYP7A1), edini encim, ki omejuje hitrost (ključni encim) sinteze FA, tako da sta sintetizirani dve primarni FA: holna kislina (CA) in cenodesoksiholna kislina (CDCA) v človeških jetrih [3]. Za sintezo CA je potrebna mikrosomska sterolna 12α-hidroksilaza (CYP8B1), brez 12α-hidroksilaze pa je produkt CDCA. "Kisla" pot (ali alternativna pot) se sproži s sterol-27-hidroksilazo (CYP27A1) - encimom mitohondrijskega citokroma P450, ki je široko razširjen v večini tkiv in makrofagov [3]. "Kisla" pot je lahko kvantitativno pomembna pri sintezi FA pri bolnikih z boleznimi jeter in pri novorojenčkih. Vendar pa je še vedno veliko vprašanj o pomenu alternativne poti (ali o pomenu, pod katerimi pogoji: patološko ali fiziološko).

Pri ljudeh je večina FA aminokonjugiranih v karboksilni skupini (amidacija) s razmerjem 3: 1 glicina proti konjugatu taurina. Konjugacija FA povečuje ionizacijo in topnost pri fiziološkem pH, preprečuje Ca 2+ obarjanje, zmanjšuje pasivno absorpcijo in je odporna na cepitev karboksipeptidaz pankreasa [4]. Tako bo prekinitev procesa konjugacije takoj vplivala na reološke lastnosti žolča. V distalnem črevesju sta konjugirana CA in CDCA najprej dekonjugirana, nato bakterijska 7α-dehidroksilaza pretvarja CA in CDCA v deoksikolično (DCA) in litoholno kislino (LCA) (DCA oziroma LCA, sekundarna (modificirana) FA). Večina LCA se izloči z blatom in majhna količina LCA vstopi v jetra in se hitro konjugira s sulfacijo in izloči z žolčem. Sulfatacija je glavni način za razstrupljanje hidrofobnega GI pri ljudeh [5]. 7a-hidroksilne skupine v CDCA lahko tudi epimeriziramo na položaju 7p, da tvorimo ursodeoksiholno kislino (UDCA). Hidroksilacija na položaju 6a / β ali 7β povečuje topnost FA in zmanjšuje njihovo toksičnost, kar določa bolj izrazite hepatoprotektivne lastnosti UDCA.

Enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin

Alkohol, sintetiziran v jetrih, se izloča v žolč, reabsorbira v črevesju in se prenaša nazaj v jetra. LCD za enterohepatični obtok je zelo učinkovit pri ljudeh. Majhna količina FA se lahko vrne v sistemski krvni obtok, reabsorbira se pri prehodu skozi ledvične tubule v ledvicah in se nato v sistemsko cirkulacijo vrne v jetra. Nekateri FA, ki se izločajo v žolčevodu, se reapsorbirajo v holangiocitih (epitelijske celice žolčnih vodov) in se vrnejo nazaj v hepatocite (holangiohepatski šant) [6]. Vrednost tega procesa je tudi predmet ločene skupine opazovanj. Primarni in sekundarni (po reabsorpciji v črevesju) FA, ki imajo regulativne učinke na glavne presnovne poti (vključno s sintezo FA, sintezo holesterola itd.), Vstopajo v hepatocite, vendar njihova korelacija še ni ugotovljena.. Seveda je razvoj intrahepatične holestaze spremljalo slabšanje delovanja holangiohepatičnega šanta, povečanje deleža primarnih maščobnih kislin v hepatocitu in stimulativni učinek na proces apoptoze.
V prihodnosti se LCD odlaga v žolčniku. Po vsakem obroku kolecistokinin, ki ga izločajo črevesne celice I, spodbuja krčenje žolčnika in prehod maščobe v črevesni trakt. Z večstopenjsko encimsko pretvorbo holesterola v FA dobimo močne detergentne lastnosti, ki so ključnega pomena za njihove fiziološke funkcije pri nastajanju žolča v jetrih in absorpcijo lipidov v hrani in maščobnih vitaminov iz tankega črevesa.
Pri prehodu skozi prebavni trakt se majhna količina nekonjugiranega FA reapsorbira v zgornjem črevesju s pasivno difuzijo. Večina FA (95%) se reabsorbira skozi mejno membrano terminalnega ileuma s transdifuzijo skozi enterocite do bazolateralne membrane in se izloči v portalni krvni pretok, v sinusoide jeter pa se prenesejo v hepatocite. DCA se reabsorbira v debelem črevesu in reciklira iz CA in CDCA v jetra (slika 2).

Učinkovita reapsorpcija FA v terminalnem ileumu povzroči kopičenje določene količine FA v telesu, ki se imenuje bazen LCD, zaradi česar je med črevesjem in jetri konstantno vezje - enterohepatični obtok. Prisotnost tega krožečega bazena zagotavlja, da so v prebavnem traktu primerne koncentracije FA v črevesnem lumnu, čeprav še vedno ni natančnega odgovora na vprašanje, kakšna je življenjska doba posamezne FA. Običajno je, da se bodo številne bolezni jeter in žolčevodov odrazile v tem kazalniku, vendar je zanimivo preučevanje največje in najmanjše "trajanja življenja" FA. LCD bazen

40% CA, 40% CDCA, 20% DCA in količina LCA v sledovih [7].
Izguba fekalnega FA se kompenzira z de novo biosintezo FA v jetrih za ohranjanje velikosti bazena in je ena od poti presnove holesterola pri ljudeh in večini drugih sesalcev. Razmeroma neraziskano področje je funkcionalna heterogenost presnove jetrne GI. Očitno vsi hepatociti ne prispevajo enako k različnim vidikom presnove maščobnih kislin. Glede na porazdelitev ključnih sintetičnih encimov v hepatocitih, pa tudi njihovo koncentracijo in funkcionalno aktivnost, lahko sklepamo, da so celice, ki obdajajo centralno jetrno veno, bolj odgovorne za sintezo primarnih maščobnih kislin. Nasprotno, maščobne kisline, ki se med enterohepatično cirkulacijo vrnejo iz črevesja v jetra, se ujamejo in prevažajo predvsem s pericentralnimi hepatociti, ki obdajajo portalne triade, kjer portalna kri vstopa v jetrni akinus [8]. Fiziološki pomen te presnovne conalnosti, če obstaja, še ni določen.
Fizične lastnosti maščobnih kislin kot močnih detergentov, ki jim omogočajo tvorbo micelij, določajo tudi določeno tveganje za celice - možnost poškodb celičnih membran, ki so večinoma sestavljene iz lipidov. Tako lahko v visokih koncentracijah FA, ki je znotraj hepatocita, deluje citotoksično. Še posebej so hepatociti in holangiociti ogroženi v pogojih oslabljenega žolčnega tvorjenja ali stagnacije žolča v duktalnem sistemu (intrahepatična holestaza), kar ima za posledico povečanje znotrajcelične koncentracije maščobnih kislin. Očitno je potreben nadzor za vzdrževanje fiziološke ravni enterohepatičnega obtoka, kot tudi hitrost sinteze FA v hepatocitih.
Leta 1999 se je začelo novo obdobje raziskav LCD - identificirali so jih kot naravne ligande farnesoidnega LCD receptorja / jedrskega receptorja (FXR / BAR ali NR1H4). Veliko nedavnih študij je zagotovilo trdne dokaze, da aktiviranje FXR LCD igra pomembno vlogo pri ohranjanju metabolne homeostaze [9–11]. Očitno ima aktivirana GC membrana G protein protein receptorski kompleks (GPCR) in TGR5 (znan tudi kot Gpbar-1, G G protein receptor GF) vlogo pri spodbujanju metabolizma energije, zaščiti jeter in celic črevesja pred vnetjem in steatozo ter povečanjem občutljivosti. inzulina [12]. Še en nedavno identificiran GPCR, sfingozin-1-fosfatni receptor 2 (S1P2), lahko igra tudi pomembno vlogo pri regulaciji metabolizma lipidov [13].

Regulacija sinteze žolčnih kislin z povratno informacijo

Vpliv prehrane in posta na sintezo žolčnih kislin

Učinki žolčnih kislin na jedrske receptorje

10 µmol / l), nato LCA, DCA in CA, medtem ko hidrofilni LC UDCA in MCA praktično ne aktivirata FXR. LCA in njegov 3-keto-LCA metabolit sta najučinkovitejša LC liganda za VDR in PXR (EC 50 =

100 nmol / l). PXR je visoko izražen v jetrih in črevesju in ima pomembnejšo vlogo pri razstrupljanju FA, zdravil in toksičnih spojin, aktiviranju P450 encimov, ki presnavljajo faze I, faze II, konjugacijskih encimov in transporterjev spojin faze III [33].
V terminalni ilealni regiji konjugirane faze reabsorbirajo apikalni natrijev odvisni FA transporter (ASBT), ki se nahaja na apikalni membrani enterocitov. V enterocitih se FA veže na protein, ki veže FA, ki ga inducira FXR [34]. FAs vnesemo v portalno cirkulacijo z dimerjem organskega topnega α in β transporterja (OSTa / β), ki se nahaja v bazoleralni membrani enterocitov [35]. OSTa / β je očitno glavni transporter maščobnih kislin iz črevesja. OSTa / β deluje tudi kot sekundarni transporter za FA v sinusni membrani. FXR inducira transkripcijo OSTa / β gena. FA vstopajo skozi portalno kri v hepatocite, kjer sinusoidni Na + odvisni tauroholatni cotransporter peptid (NTCP) zajame FA v hepatocitih. FXR zavira transkripcijo gena NTCP [36]. Tako ima FXR ključno vlogo v enterohepatični cirkulaciji FA z uravnavanjem sinteze FA, izločanjem FA, reabsorpcijo in izločanjem FA v črevesju ter vstopom FA v hepatocite. Pomanjkljiva regulacija teh ciljnih genov FXR poslabša enterohepatično cirkulacijo FA in prispeva k holestatskim boleznim jeter [37]. FXR, PXR in konstitutivni receptor Androstan (CAR) lahko igrajo dodatno vlogo pri razstrupljanju holesterola in zaščiti pred holestazo [38].

Zaključek

Literatura

Podobni članki v reviji raka dojk

Članki o isti temi

Članek je namenjen uporabi ursodeoksiholne kisline pri preprečevanju in zdravljenju.

Prispevek je posvečen razmerju stanja črevesne mikrobiote s človeškimi boleznimi. Razmislite

Žolčne kisline

Žolčne kisline so glavna sestavina žolča, saj predstavljajo približno 60% organskih spojin žolča. Žolčne kisline imajo vodilno vlogo pri stabilizaciji fizikalno-koloidnih lastnosti žolča. Vključeni so v številne fiziološke procese, katerih kršitev prispeva k nastanku številnih hepatobilijskih in črevesnih patologij. Kljub dejstvu, da imajo žolčne kisline podobno kemijsko strukturo, imajo ne samo različne fizikalne lastnosti, ampak se tudi bistveno razlikujejo po svojih bioloških značilnostih.

Glavni namen žolčnih kislin je dobro znan - sodelovanje pri prebavi in ​​absorpciji maščob. Vendar pa je njihova fiziološka vloga v telesu veliko širša, npr. Genetsko določene kršitve njihove sinteze, biotransformacija in / ali transport lahko povzročijo hudo smrtno nevarno smrt ali povzročijo presaditev jeter. Opozoriti je treba, da je napredek pri študiju etiologije in patogeneze številnih bolezni hepatobilijarnega sistema, pri katerih je bila dokazana vloga motenega metabolizma žolčnih kislin, resno spodbudila proizvodnjo zdravil, ki vplivajo na različne dele patološkega procesa.

V medicinski literaturi se izraza „žolčne kisline“ in „soli žolčnih kislin“ uporabljata kot sinonimi, čeprav je glede na njihovo kemijsko strukturo bolj natančno ime „sol žolčnih kislin“.

Po kemični naravi so žolčne kisline izpeljane iz poteka nove kisline (sl. 3.5) in imajo podobno strukturo, ki jih razlikuje po številu in lokaciji hidroksilnih skupin.

Živalska žleza vsebuje predvsem holične (3,7,12-giroksikolanova), deoksikolične (3,12-deoksiholanske) in cenoodekholične (3,7-deoksiholanske) kisline (slika 3.6). Vse hidroksilne skupine imajo a-konfiguracijo in so zato označene s črtkano črto.

Poleg tega človeški žolč vsebuje majhne količine ligoholne (3α-oksikolanske) kisline, pa tudi aloholične in ureodeoksiholne kisline, stereoizomere holne in cenodeoksiholne kisline.

Žolčne kisline, pa tudi žolčni lecitini in holesterol, so amfifilne spojine. Zato se na vmesniku med dvema medijema (voda / zrak, voda / lipid, voda / ogljikovodik) njihov hidrofilni del molekule usmeri v vodni medij, lipofilni del molekule pa se spremeni v lipidno okolje. Na tej podlagi so razdeljeni na hidrofobne (lipofilne) žolčne kisline in hidrofilne žolčne kisline. V prvo skupino spadajo holična, deoksiholična in litoholna, druga skupina pa ursodeoksiholik (UDCA) in cenodeoksiholik (CDCA).

Hidrofobni FA povzroča pomembne prebavne učinke (emulgiranje maščob, stimulacija pankreatične lipaze, tvorba micelijev z maščobnimi kislinami itd.), Stimulira proizvodnjo holesterola in fosfolipidov v žolču, zmanjšuje sintezo α-interferona s hepatociti in ima tudi izrazito lastnost detergenta. Hidrofilni fageni zagotavljajo tudi prebavni učinek, vendar zmanjšajo absorpcijo holesterola v črevesu, njegovo sintezo v hepatocitih in vstop v žolč, zmanjšajo delovanje hidrofobnega FA, stimulirajo nastajanje α-interferona s hepatociti.

Žolčne kisline, ki so sintetizirane iz holesterola v jetrih so primarne. Sekundarni FA se tvorijo iz primarnih žolčnih kislin pod vplivom črevesnih bakterij. Terciarne žolčne kisline - posledica spreminjanja sekundarne GI črevesne mikroflore ali hepatocitov (slika 3.7). Skupna vsebnost maščobnih kislin: cenodeoksikolični - 35%, holni - 35%, deoksikolični - 25%, ureodeoksikolični - 4%, litoklični - 1%.

Žolčne kisline so končni produkt presnove holesterola v hepatocitih. Biosinteza žolčnih kislin je eden od pomembnih načinov odstranjevanja holesterola iz telesa. FA se sintetizirajo iz neesterificiranega holesterola v gladkem endoplazmatskem retikulu hepatocita (sl. 3.8) kot rezultat encimatskih transformacij z oksidacijo in skrajšanjem njene stranske verige. Citokrom P450 gladkega hepatocitnega endoplazmatskega retikuluma, membranskega encima, ki katalizira monooksigenazne reakcije, sodeluje v vseh oksidacijskih reakcijah.

Odločilna reakcija v biosintezi FA je oksidacija XC na 7α-položaj, ki se pojavi v gladkem endoplazmatskem retikulu hepatocita s sodelovanjem holesterola-7α-hidroksi in citokroma P450 (CYP7A1). V teku te reakcije se ploska XC molekula pretvori v obliko L. zaradi česar je odporna na obarjanje s kalcijem. Oksidira se v žolčne kisline in se tako izloči do 80% skupne količine XC.

Omejuje sintezo žolčnih kislin 7α-hidroksilacijo holesterola-7α-hidroksilaze v mikrosomih. Aktivnost tega encima regulira količina povratnih informacij, absorbiranih v tankem črevesu FA.

Gen gena CYP7A1, ki kodira sintezo 7a-reduktaze, se nahaja na kromosomu 8. Genska ekspresija je regulirana s številnimi dejavniki, glavni pa so FA. Eksogeno dajanje FA spremlja zmanjšanje sinteze FA za 50%, prekinitev EGC pa je povečanje njihove biosinteze. Na stopnji sinteze žolčnih kislin v jetrih, FA, še posebej hidrofobna, aktivno zavirajo transkripcijo gena CYP7A 1. Vendar pa mehanizmi tega procesa še dolgo ostajajo nejasni. Odkritje farnesilnega X receptorja (farnesoidnega X receptorja, FXR), jedrskega hepatocitnega receptorja, ki ga aktivira samo FA. nekatere od teh mehanizmov.

Encimski 7a-hidroksil-holesterol je prvi korak k njegovi pretvorbi v FA. Nadaljnji koraki biosinteze FA so v prenosu dvojnih vezi na steroidno jedro na različne položaje, zaradi česar je sinteza razvejana v smeri holne ali chenodeoksiholne kisline. Encimatsko kislino sintetiziramo z encimsko 12α-hidroksilacijo holesterola s pomočjo 12α-gmroksilaze, ki se nahaja v endoplazmatskem retikulumu. Ko se encimske reakcije na steroidnem jedru končajo, sta dve hidroksi skupini predhodnici za cenodeoksiholno kislino in tri hidroksi skupine so predhodnice za votlo kislino (sl. 3.9).

Obstajajo tudi alternativni načini sinteze LC z uporabo drugih encimov, vendar imajo manj pomembno vlogo. Torej Aktivnost sterol-27-hidroksilaze, ki prenaša hidroksilno skupino v položaj 27 (CYP27A1) v molekuli holesterola, se je povečala sorazmerno z aktivnostjo holesterola-7a-hidroklaze in se tudi spremenila glede na vrsto povratne informacije, odvisno od količine žolčnih kislin, ki jih absorbira hepatocit. Vendar je ta reakcija manj izrazita v primerjavi s spremembo aktivnosti holesterola-7α-hidroksilaze. Medtem ko se dnevni ritem aktivnosti stsrol-27-hidroksilaze in holester-7a-hidroksilaze spreminja bolj sorazmerno.

V celicah človeških jeter se sintetizirajo holne in cenodeoksiholne kisline, ki se imenujejo primarne. Razmerje med količno in cenodeoksiholno kislino je 1: 1.

Dnevna proizvodnja primarnih žolčnih kislin po različnih virih znaša od 300 do 1000 mg.

V fizioloških pogojih se prosti FA skoraj ne pojavlja in se izloča predvsem v obliki konjugatov z glicinom in tavrinom. Konjugati žolčnih kislin z aminokislinami so bolj polarne spojine kot prosti FA, kar jim omogoča lažje ločevanje skozi membrano hepatocitov. Poleg tega imajo konjugirane faze nižjo kritično koncentracijo tvorbe micelov. Konjugacijo prostih žolčnih kislin izvedemo z lizosomskim hepatocitnim encimom N-acetiltransferazo. Reakcija poteka v dveh fazah s sodelovanjem ATP in v prisotnosti magnezijevih ionov. Razmerje konjugatov glicina in tavrina žolčnih kislin je 3: 1. Fiziološki pomen konjugiranih žolčnih kislin je tudi v tem, da lahko po najnovejših podatkih vplivajo na proces obnavljanja celic. FA se delno izločajo v obliki drugih konjugatov - v povezavi z gluturonsko kislino in v obliki sulfatnih oblik (za patologijo). Sulfatiranje in glukuronidacija žolčnih kislin povzroča zmanjšanje njihovih toksičnih lastnosti in pospešuje izločanje z blatom in urinom. Pri bolnikih s holestazo se pogosto poveča koncentracija žvečnih kislin, konjugiranih s sulfatom in glukozo.

Odstranitev žolčnih kislin v žolčne kapilare poteka s pomočjo dveh transportnih beljakovin (glej sliko 3.8):

• nosilec, imenovan multidrag odporni protein (MRP, MDRP), ki nosi dvovalentni, glukuronirani ali sulfatirani konjugat žolčne kisline;

• nosilec, označen kot črpalka za odvzem žolčne kisline (BFIC) (črpalka za izvoz žolčne soli, BSEP, kodirana z genom ABCB11), ki prenaša monovalentne faze (npr. Tauroklorov kislino).

Sinteza FA je stabilen fiziološki proces, genetske napake v sintezi žolčnih kislin so precej redke in predstavljajo približno 1-2% holestatskih lezij pri otrocih.

Nedavne študije so pokazale, da je določen del holestatske lezije jeter pri odraslih lahko povezan tudi z dedno napako v biosintezi FA. Okvare v sintezi encimov, ki spreminjajo holesterol v klasični (holesterol 7α-hidroksilaza, CYP7A1) in alternativni poti (oksisterol 7α-hidroksilaza, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroidna dehidrogenaza / izomeraza, δ-4-3- oksmsteroidne 5β-reduktaze itd.). Zgodnja diagnoza je pomembna za bolnike, ki so umrli, saj jih je mogoče uspešno zdraviti z dieto, dopolnjeno z žolčnimi kislinami. V tem primeru se doseže dvojni učinek: prvič, zamenjajo se manjkajoči primarni LK; drugič, sinteza žolčnih kislin je regulirana po principu povratne zveze, zaradi česar se zmanjša proizvodnja toksičnih vmesnih metabolitov s hepatociti.

Različni hormoni in eksogene snovi lahko vplivajo na sintezo FA. Na primer, insulin vpliva na sintezo številnih encimov, kot so CYP7A1 in CYP27A1, in tiroidni hormon povzroča transkripcijo gena SUR7A1 pri podganah, čeprav je učinek ščitničnih hormonov na regulacijo CYP7A1 pri ljudeh še vedno sporen.

Nedavne študije so pokazale učinek različnih zdravil na sintezo žolčnih kislin: fenobarbital, ki deluje preko jedrskega receptorja (CAR) in rifamnicin preko X-receptorja (PXR), ki zavirajo transkripcijo CYP7A1. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je aktivnost CYP7A1 podvržena dnevnim nihanjem in je povezana z jedrskim receptorjem za hepatocit HNF-4α. Sinhrono s aktivnostjo CYP7A1 se spremenijo tudi ravni FGF-19 (faktor rasti fibroblastov).

Žolčne kisline vplivajo na proces nastajanja žolča. Hkrati se izolirajo kislinsko odvisne in kislinsko neodvisne žolčne frakcije. Nastajanje žolča, odvisno od izločanja žolčne kisline, je povezano s številom osmotsko aktivnih žolčnih kislin v žolču. Količina žolča, proizvedena v tem procesu, je linearno odvisna od koncentracije žolčnih kislin in je posledica njihovega osmotskega učinka. Nastajanje žolča, ki ni odvisno od žolčnih kislin, je povezano z osmotskim vplivom drugih snovi (bikarbonati, transport natrijevih ionov). Med tema dvema procesoma nastajanja žolča obstaja dokončen odnos.

Na apikalni membrani holangiocita v visoki koncentraciji je bila identificirana beljakovina, ki je v tuji literaturi dobila skrajšano ime CFTR (CMS). CFTR je membranski protein s polifunkcionalnostjo, vključno z regulativnim učinkom na klorove kanale in izločanjem bikarbonatov s holangnociti. Žolčne kisline kot signalne molekule preko teh mehanizmov vplivajo na izločanje bikarbonata.

Izguba sposobnosti CFTR proteina, da vpliva na delovanje klorovih kanalov, povzroča viskoznost žolča, razvija hepatocelularno in tubularno holestazo, kar vodi do cele vrste patoloških reakcij: zakasnjenih hepatotoksičnih žolčnih kislin, produkcije vnetnih mediatorjev, citokinov in prostih radikalov, povečane peroksidacije in poškodbe celičnih membran, pretok žolča v kri in tkiva ter zmanjšanje količine ali celo odsotnost žolča v črevesju.

Glukagon in sekretin vplivata na kolerinske procese. Mehanizem delovanja glukagona je posledica njegove vezave na specifične hepatocitne glukagonske receptorje in sekretina na holangiocitne receptorje. Oba hormona vodita do povečanja aktivnosti adenilat ciklaze, ki jo posreduje G-protein, in povečanja intracelularne ravni cAMP in aktivacije cAMP-odvisnih sekrecijskih mehanizmov Cl- in HCO3. Posledično pride do izločanja bikarbonata in poveča se choleresis.

Po žolčnih kislinah se sproščajo elektroliti in voda. Obstajata dva možna načina njihovega prenosa: trans-celična in skoraj celična. Menijo, da je glavna zunajcelična pot skozi tako imenovane tesne stike.

Predpostavlja se, da voda in elektroliti iz zunajceličnega prostora potekajo skozi tesne stike v žolčnih kapilarah, selektivnost izločanja pa je posledica prisotnosti negativnega naboja na mestu tesnega stika, ki je ovira za refluks snovi iz žolčne kapilare v sinusni prostor. Žolčni vodi lahko tvorijo tudi tekočino, bogato z bikarbonati in kloridi. Ta proces je reguliran predvsem s sekretinom in deloma z drugimi gastrointestinalnimi hormoni. LCD v sestavi žolča skozi intra- in extrahepatic kanali vstopijo žolčnika, kjer je glavni del njih, ki po potrebi vstopi v črevesje.

Pri žolčnem popuščanju, ki spremlja večino bolezni hepatobilijarnega sistema, je sinteza GI motena. Na primer, pri jetrni cirozi opazimo zmanjšano tvorbo holne kisline. Ker je bakterijska 7α-dehidroksilacija holne kisline do deoksienske pri jetrni cirozi prav tako zmanjšana, je opaziti tudi zmanjšanje količine deoksiholne kisline. Čeprav pri cirozi jeter, biosinteza chenodeoxycholic kisline poteka brez poškodb, se skupna raven FA zaradi zmanjšanja sinteze holične kisline zmanjša za približno polovico.

Zmanjšanje skupne količine maščobnih kislin spremlja zmanjšanje njihove koncentracije v tankem črevesu, kar vodi do slabe prebave. Kronična biliarna insuficienca se kaže v različnih kliničnih simptomih. Tako lahko oslabljeno resorpcijo vitamina, topnih v maščobah, spremlja nočna slepota (pomanjkanje vitamina A), osteoporoza ali osteomalacija (pomanjkanje vitamina D), motnja strjevanja krvi (pomanjkanje vitamina K), steatorrhea in drugi simptomi.

Ko jedo žolč vstopi v črevesje. Glavna fiziološka vrednost FA je sestavljena iz emulgirnih maščob z zmanjšanjem površinske napetosti, s čimer se poveča površina delovanja lipaze. Živalske kisline v prisotnosti prostih maščobnih kislin in monogliceridov se površinsko aktivne snovi adsorbirajo na površini maščobnih kapljic in tvorijo najtanjši film, ki preprečuje, da bi se najmanjše maščobne kapljice združile in so večje. Žolčne kisline pospešujejo lipolizo in povečujejo absorpcijo maščobnih kislin in monogliceridov v tankem črevesu, kjer se pod vplivom lipaz in s sodelovanjem soli LCD oblikuje najmanjša emulzija v obliki lipoidno-žolčnih kompleksov. Ti kompleksi se aktivno absorbirajo v enterocite, v citoplazmi, v kateri se razgradijo, medtem ko maščobne kisline in monogliceridi ostanejo v enterocitih, FA pa zaradi aktivnega transporta iz celice se vrne v črevesni lumen in ponovno sodeluje pri katabolizmu in absorpciji maščob. Ta sistem zagotavlja večkratno in učinkovito uporabo LCD zaslona.

Majhno črevo je vključeno v vzdrževanje homeostaze žolčnih kislin. Ustanovljeno. da lahko rastni faktor fibroblasta 15 (FGF-15), izločen iz enterocitov v jetrih, zavre ekspresijo gena, ki kodira holesterol-7a-hidroksilazo (CYP7A1, ki omejuje sintezo žolčnih kislin vzdolž klasične poti. FGF-15 ekspresija v intestinalnem traktu je stimulirana žolčna kislina preko FXR jedrskega receptorja: Poskus je pokazal, da se je pri miših s pomanjkanjem FGF-15 aktivnost holesterola-7α-hidroksilaze in izločanje žolčnih kislin povečala.

Poleg tega FA aktivirajo pankreatično lipazo, zato spodbujajo hidrolizo in absorpcijo izdelkov za prebavo, olajšajo absorpcijo vitaminov A, D, E, K, topnih v maščobah, in povečajo tudi gibljivost črevesja. Pri obstruktivni zlatenici, ko FA ne vstopi v črevesje ali ko se izgubi skozi zunanjo fistulo, se več kot polovica eksogene maščobe izgubi z blatom, t.j. ne absorbira.

Glede na to, da je proces nastajanja žolča neprekinjen, je v nočnem času skoraj celoten bazen FA (približno 4 g) v žolčniku. Hkrati za normalno prebavo čez dan oseba potrebuje 20-30 g žolčnih kislin. To je zagotovljeno z enterohepatično cirkulacijo (EHC) žolčnih kislin, katere bistvo je naslednje: žolčne kisline, sintetizirane v hepatocitih, skozi sistem žolčevodov vstopijo v dvanajstnik, kjer se aktivno vključijo v procese presnove in absorpcije maščob. Večina FA se absorbira pretežno v distalnem tankem črevesu v kri in skozi sistem portalne vene se spet dostavi v jetra, kjer jo reabsorbirajo hepatociti in ponovno izločijo z žolčem, ki se konča s enterohepatično cirkulacijo (slika 3.10). Glede na naravo in količino zaužite hrane lahko število enterohepatičnih ciklov v dnevu doseže 5-10. Kadar se prekine žolčne kisline v žolčnih kislinah v žolčnem traktu.

V normalnih pogojih se 90-95% LCD-ja pretvori v obratno sesanje. Reapsorpcija poteka tako s pasivno kot aktivno absorpcijo v ileumu, pa tudi s pasivno sesanjem v debelem črevesu. Hkrati pa ileocekalni ventil in hitrost peristaltike tankega črevesa uravnavata hitrost napredovanja himusa, ki na koncu vpliva na reabsorpcijo enterocitov LCD in njihov katabolizem z bakterijsko mikrofloro.

V zadnjih letih je bila dokazana pomembna vloga EGC žolčnih kislin in holesterola v bilinarni litogenezi. Hkrati je črevesna mikroflora še posebej pomembna pri kršenju EHC žolčnih kislin. V primeru nemotenega EHS žolčnih kislin se le majhen del (okoli 5-10%) izgubi z blatom, ki ga dopolni nova sinteza.

Tako je enterohepatična cirkulacija FA pomembna pri zagotavljanju normalne prebave in le sorazmerno majhna izguba iztrebkov se kompenzira z dodatno sintezo (približno 300-600 mg).

Povečane FA izgube se kompenzirajo z okrepljeno sintezo v hepatocitih, vendar maksimalna sintezna raven ne sme presegati 5 g / dan, kar je lahko nezadostno, če pride do izrazite kršitve reabsorpcije FA v črevesju. Pri patologiji ileuma ali njeni resekciji se lahko absorpcija FA dramatično poslabša, kar je odvisno od znatnega povečanja njihovega števila v blatu. Zmanjšanje koncentracije maščobnih kislin v črevesnem lumnu spremlja kršitev absorpcije maščob. Podobne kršitve v enterohepatični cirkulaciji FA nastanejo pri uporabi tako imenovanih kemijskih spojin holata (kelat), kot so npr. Holestiramija. Antacidi, ki jih ni mogoče absorbirati, vplivajo tudi na enterohepatično cirkulacijo FA (slika 3.11).

Približno 10-20% maščobnih kislin prehaja skozi ileocekalni ventil in vstopi v debelo črevo, kjer se presnavljajo z encimi anaerobne črevesne mikroflore. Ti procesi so pomembni za polnopravno enterohepatično cirkulacijo GI, ker se intestinalna sluznica slabo absorbira s konjugiranimi GC.

Konjugati holne in cenodeoksiholne kisline so delno dekonjugirani (aminokisline taurin in glicin se razcepi) in dehidroksidirajo. povzroči nastanek sekundarnih žolčnih kislin. Črevesna mikroflora s pomočjo svojih encimov lahko oblikuje 15-20 sekundarnih žolčnih kislin. Dihidroksilirana deoksiholna kislina nastane iz trihidroksilirane kisle kisline in monohidroksilirana litokolna kislina nastane iz dihidroksilirane cenodeoksiholne kisline.

Deconjugacija omogoča, da LC ponovno vstopi v enterohepatično cirkulacijo skozi portalni sistem, od koder se vrnejo v jetra in se ponovno konjugirajo. Antibiotiki, ki zavirajo črevesno mikrofloro, povzročajo zaviranje enterohepatičnega obtoka ne samo FA, temveč tudi drugih presnovkov, ki se izločajo v jetrih in sodelujejo v enterohepatični cirkulaciji, kar povečuje njihovo izločanje iz telesa in znižuje koncentracijo v krvi. Na primer, stopnja v krvi in ​​razpolovni čas estrogena, vsebovanega v kontracepcijskih sredstvih, se zmanjšuje med jemanjem antibiotikov.

Litoholna kislina je najbolj strupena in se absorbira počasneje kot deoksikolična kislina. Pri upočasnitvi prehoda črevesne vsebine se poveča količina absorbirane litokolne kisline. Biotransformacija FA z mikrobiološkimi encimi je pomembna za gostiteljski organizem, saj omogoča, da se reabsorbirajo v debelem črevesu namesto izločanja z blatom. Pri zdravih ljudeh je približno 90% fekalnih fekalij sekundarna žolčna kislina. Sekundarni FA povečajo izločanje natrija in vode v debelo črevo in so lahko vključeni v razvoj hologenske driske.

Tako je učinkovitost enterohepatične cirkulacije žolčnih kislin precej visoka in doseže 90-95%, njihova majhna izguba s fekalijami pa se zlahka dopolni z zdravimi jetri, kar zagotavlja skupno količino žolčnih kislin na konstantni ravni.

Pri vnetnih boleznih tankega črevesa, zlasti kadar je patološki proces lokaliziran v terminalnem delu ali med resekcijo tega oddelka, se razvije pomanjkljivost: FA. Posledice pomanjkanja FA vodijo do nastanka holesterola v žolčnih kamnih, driske in steatorrhee, zmanjšane absorpcije vitaminov, topnih v maščobah, nastajanja ledvičnih kamnov (oksalati).

Poleg znanih mehanizmov delovanja FA je bila vzpostavljena tudi njihova udeležba v številnih drugih procesih v telesu. LCD zasloni olajšajo absorpcijo kalcija v črevesju. Poleg tega imajo baktericidno lastnost, ki preprečuje prekomerno rast bakterij v tankem črevesu. V zadnjem desetletju, ki je bilo zaznamovano z odkritjem jedrskih receptorjev, kot so farnesoidni X-rceeptor (FXR) in pred kratkim tudi membranski receptor TGR-5, je beljakovina s specifičnimi lastnostmi, ki lahko vplivajo na FA, vloga slednjih kot signalnih molekul s pomembnimi parakrinskimi in endokrinimi funkcijami.. Ugotovljen je bil vpliv FA na presnovo hormonov ščitnice: žolčne kisline, ki prihajajo iz črevesa v sistemski krvni obtok, povečajo termogenezo. TCR-5. vezavo LCD, najdemo v rjavem maščobnem tkivu. V preadipocitih lahko FA spreminjajo metabolizem in prispevajo k njihovi diferenciaciji v zrele maščobne celice. Litoholične in tavroklorne kisline so najmočnejši aktivatorji deiodinaze-2 v rjavem maščobnem tkivu - encimu, ki je odgovoren za pretvorbo T1 v bolj aktivno T3.

Ne glede na učinek FA na lastno sintezo v jetrih in EGC so vključeni v sprožilni mehanizem adaptivnega odziva na holestazo in druge poškodbe jeter. Nenazadnje je bila ugotovljena njihova vloga pri nadzoru celotnega metabolizma, povezanega z energijo, vključno s presnovo glukoze v jetrih.

Zaradi aktivnega (z uporabo natrijev transporterja SLC10A2, ki je odvisen od natrijeve kisline) in pasivnega sesanja v črevesju večina žolčnih kislin vstopi v portalno veno in vstopi v jetra, kjer se skoraj popolnoma (99%) absorbirajo s hepatociti. V periferno kri vstopi le zanemarljiva količina žolčnih kislin (1%). Koncentracija maščobnih kislin v portalni veni je 800 µg / l, t.s. približno 6-krat višja kot v periferni krvi. Po jedi se koncentracija maščobnih kislin v portalni veni poveča od 2 do 6-krat. Pri jetrni patologiji se zmanjša sposobnost hepatocitov za absorpcijo FA, ki lahko v visokih koncentracijah kroži v krvi. V zvezi s tem je pomembna določitev koncentracije FA, saj je lahko zgodnji in specifični marker bolezni jeter.

Pretok maščobnih kislin iz sistema portalne vene je odvisen od transportnega sistema, ki je odvisen od natrija, in od natrija neodvisnega transportnega sistema, ki se nahaja na sinusoidni (bazolateralni) membrani hepatocita. Visoka specifičnost transportnih sistemov zagotavlja aktivno črpanje maščobnih kislin iz sinusoidov v hepatocite in povzroča njihovo nizko raven v krvi in ​​plazmi na splošno, ki je običajno pod 10 mmol / l pri zdravih ljudeh. Število ekstrahiranih žolčnih kislin pri prvem prehodu je 50-90%, odvisno od strukture žolčne kisline. Hkrati je največja stopnja absorpcije v jetrih FA večja od največje možne količine izločanja.

Konjugirani FA prodirajo v hepatocit s sodelovanjem trans-membranskega transtransfera, ki je odvisen od natrija (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, tauroholatne transportne beljakovine - SLC1A1), in pekonjugiranega - večinoma s pomočjo organskega anionskega transporterja (OAN), ki je organski anionski transporter (OATP). A) Ti transporterji omogočajo premik FA iz krvi v hepatocit proti visokemu gradientu koncentracije in električnemu potencialu.

V hepatocitu se FA veže na transportne sisteme in v 1-2 minutah prenaša na apikalno membrano. Intracelularno gibanje novo sintetiziranih in absorbiranih s hepatociti FA. kot je navedeno zgoraj, se izvaja z uporabo dveh transportnih sistemov. V lumnu žolčne kapilare se izločki izločajo s pomočjo ATP-odvisnega mehanizma; 3.8.

Nedavne študije so pokazale, da se transport lipidov, vključno z žolčnimi kislinami, izvaja s pomočjo prenosnikov LAN - družin, katerih strukturne značilnosti jim omogočajo, da se vežejo na celične membranske beljakovine in lipide (syn: ATF-vezni transporterji, MDRP, MRP). Ti transporterji, združeni v tako imenovani kaseti LTTP (ABC - ATP-vezna kaseta), zagotavljajo aktivni transport in druge sestavine žolča: holesterola - ABCG5 / G8; žolčne kisline - ABCB11; fosfolipidi - ABCB4 (glej sliko 3.2).

Žolčne kisline kot amfifilne spojine v vodnem mediju ne morejo obstajati v monomolekularni obliki in tvorijo micelarne ali lamelarne strukture. Vključitev lipidnih molekul v micele žolčne kisline in nastanek mešanih micelij je glavna oblika interakcije žolčnih kislin in lipidov v žolču. Ko nastanejo mešane micele, so vodotopni hidrofobni deli molekul vključeni v notranjo hidrofobno votlino micele. Z tvorbo mešanih micel, žolčne kisline skupaj z lecitinom zagotavljajo solubilizacijo holesterola.

Treba je opozoriti, da so žolčne kisline, ki tvorijo preproste micele, sposobne raztapljati le majhen del holesterola v njih, toda z nastankom kompleksnih micelov z lecitinom se ta sposobnost bistveno poveča.

Tako je v odsotnosti lecitina potrebno približno 97 molekul žolčnih kislin za raztapljanje 3 molekul holesterola. Če je lecitin prisoten v micelih, se količina raztopljenega holesterola poveča sorazmerno, tako da se to izvede le do določene meje. Maksimalna solubilizacija holesterola je dosežena pri razmerju 10 molekul holesterola, 60 molekul žolčnih kislin in 30 molekul lecitina, kar je pokazatelj meje nasičenosti žolča s holesterolom.

Že sredi osemdesetih let prejšnjega stoletja je bilo ugotovljeno, da se pomemben del holesterola raztopi in se prenaša v fosfolipidne vezikule (vezikule), ki jih vsebuje žolč, in ne v micele. Z zmanjšanjem žolčnega toka, ki je odvisen od izločanja žolčne kisline (na primer na prazen želodec), opazimo povečanje transporta holesterola, ki ga sproži sistem fosfolipidnih veziklov zaradi micelarnega transporta, opazimo obratno razmerje s povečanjem koncentracije žolča v žolču.

Prisotnost fosfolipidnih mehurčkov lahko pojasni pojav relativno dolgoročne stabilnosti holesterola, solubiliziranega v njeni prenasičeni raztopini. Hkrati fosfolipidni mehurčki v koncentriranem holesterolu v koncentriranem holesterolu vsebujejo povečano koncentracijo holesterola; te raztopine so manj stabilne in bolj nagnjene k nukleaciji, kot razredčene žolčne raztopine, ki vsebujejo fosfolipidne vezikule z nizko koncentracijo holesterola. Stabilnost fosfolipidnih mehurčkov se zmanjšuje tudi s povečanjem razmerja žolčnih kislin / fosfolipidov in prisotnosti ioniziranega kalcija v raztopini. Agregacija fosfolipidnih mehurčkov žolča je lahko ključni pojav v procesu nukleacije holesterola.

Zmes žolčnih kislin, lecitina in holesterola pri določenih razmerjih molekul je sposobna tvoriti lamelarne strukture s tekočimi kristali. Delež mešanih micelij in žolčnih veziklov je odvisen od koncentracije in sestave žolčnih kislin.

Delo glavnih komponent žolčnih transporterjev je regulirano po načelu negativne povratne informacije in s povečanjem koncentracije žolčnih kislin v kanalih se njihovo izločanje iz hepatocita upočasni ali ustavi.

Za izenačitev osmotskega ravnovesja in doseganje elektroneutralnosti se voda in elektroliti sproščajo v žolčevod po FA. Hkrati, kot je navedeno zgoraj, FA vpliva na kislinsko odvisno frakcijo žolča. Prevoz lecitina in holesterola do prevoza bilirubina je povezan z izločanjem FA v žolčne kanalikule.

Bolezni jeter lahko povzročijo moteno sintezo, konjugacijo in izločanje FA ter njihovo absorpcijo iz portalne vene.

Zaradi amfifilnih lastnosti se FA lahko obnašajo kot detergenti, ki v mnogih primerih povzročajo poškodbe med kopičenjem v jetrih in drugih organih. Hidrofobne lastnosti žolčnih kislin in z njimi povezana toksičnost se povečajo v naslednjem vrstnem redu: holinska kislina → ursodeoksiholna kislina → cenoodeksikolna kislina → deoksiholna kislina → litoholna kislina. Ta povezava med hidrofobnostjo in toksičnostjo žolčnih kislin je posledica dejstva, da so hidrofobne kisline lipofilne, kar jim omogoča, da prodrejo v lipidne plasti, vključno s celičnimi membranami in mitohondrijskimi membranami, da povzročijo motnje v njihovih funkcijah in smrti. Prisotnost transportnih sistemov omogoča, da LCD hitro zapusti hepatocite in se izogne ​​poškodbam.

Pri holestazi pride do poškodbe jeter in žolčevodov neposredno hidrofobnega GI. Vendar pa se v nekaterih primerih to zgodi tudi, kadar je moten transport druge komponente žolča, fosfatidilholina. Tako je v holestaze znan kot vrsto PF1C 3 (progresivna družinsko intrahepatično cholcstasis, progresivna familiarna intrahepatska holestaza - PSVPH) zaradi okvare MDR3 (gen simbol AVSV4) pretrga translokacijo fosfolipidov, predvsem fosfatidilholin, od notranje do zunanje membranske stanja kapalikulyarnoy. Pomanjkanje žolčne fosfatidilholina, ki ima puferske lastnosti in je "partner" žolčnih kislin, vodi do uničenja GI apikalnih membran hepatocitov in epitelija žolčnih vodov in. posledično povečanje aktivnosti GGTP v krvi. Praviloma se v številnih letih (v povprečju 5 let) pojavi nastanek ciroze jeter.

Povečana znotrajcelična koncentracija FA, podobna holestazi. povezan z oksidativnim stresom in apoptozo in so ga opazili pri odraslih in plodovih jetrih. Opozoriti je treba, da lahko FA povzroči anoptozo na dva načina, tako z neposredno aktivacijo Fas receptorjev, kot z oksidacijskim poškodbami, ki povzročijo moteno delovanje mitohondrijev in končno smrt celic.

Končno obstaja povezava med FA in celično proliferacijo. Nekatere vrste maščobnih kislin uravnavajo sintezo DNK med regeneracijo jeter po delni xpatektomiji pri glodalcih in zdravljenje je odvisno od žolčne kisline, ki signalizira preko jedrskega FXR receptorja. Obstajajo poročila o teratogenih in kancerogenih učinkih hidrofobnih žolčnih kislin pri raku debelega črevesa, požiralniku in celo zunaj prebavil, pri miših s pomanjkanjem FXR pa se spontano razvijejo jetrni tumorji.

Nekaj ​​podatkov o vlogi FA v onkogenezi žolčevodov je kontradiktorno, rezultati raziskave pa so odvisni od številnih dejavnikov: metod za pridobivanje žolča (nazobilijska drenaža, perkutana transhepatična drenaža žolčnika, punkcija žolčnika med operacijo itd.). metode za določanje FA pri žolču, izbira bolnikov. kontrolne skupine itd. Po J.Y. Park et al., Skupna koncentracija žolčnih kislin pri raku žolčnika in žolčnih vodov je bila nižja v primerjavi s kontrolno in se je malo razlikovala od tiste pri bolnikih z holecistoledokarditisom in holedoholitiazo; v primerjavi z nadzorom. Predlagano je bilo, da je nizka koncentracija sekundarnega FA v žolču povezana z obstrukcijo žolčevoda s tumorjem ali kamnom in nezmožnostjo primarne FA, da doseže črevo, da bi se preoblikovala v sekundarno FA. Vendar se raven sekundarnih frakcij ni povečala niti po odstranitvi mehanske ovire. V zvezi s tem so se pojavile informacije, ki kažejo, da kombinacija obstrukcije in vnetja v žolčnem traktu vpliva na izločanje LCD. V poskusu na živalih je bilo dokazano, da ligacija skupnega žolčnega kanala zmanjša izražanje transporterja žolčnih kislin in NVHK, proinflamatorni citokini pa ta proces še poslabšajo. Vendar pa ni mogoče izključiti, da lahko daljši stik holangiocitov s toksičnim FA zaradi obstrukcije žolčnika poveča vpliv drugih rakotvornih snovi.

Številne študije potrjujejo, da ima v duodenogastrični in gastroezofagealni refluksni refluksat, ki vsebuje hidrofobni FA, škodljiv učinek na sluznico želodca in požiralnika. UDCA, ki ima hidrofilne lastnosti, ima citoprotektivni učinek. Vendar pa po najnovejših podatkih glikoreja deoksikolna kislina povzroča citoprotektivni učinek pri Barrettovem požiralniku, saj zmanjšuje oksidativni stres in zavira citopogeni učinek hidrofobnih žolčnih kislin.

Če povzamemo rezultate nedavnih študij, tudi na molekularni ravni, lahko sklepamo, da se je naše razumevanje funkcionalne vloge žolčnih kislin v človeškem telesu znatno razširilo. Če povzamemo, lahko jih predstavimo na naslednji način.

Izločanje holesterola iz telesa.

• spodbujanje transporta fosfolipidov;

• indukcija izločanja lipidov žolča;

• spodbujajo mitozo med regeneracijo jeter;

• glede na vrsto negativne povratne informacije vplivajo na njihovo lastno sintezo z aktiviranjem FXR receptorjev (žolčne kisline so naravni ligandi za FXR), ki zavirajo transkripcijo gena, odgovornega za sintezo holesterola-7α-hidroksilaze (CYP7A1), in tako zavirajo biosintezo žolčnih kislin v hepatociti.

• uravnavanje pretoka krvi v jetrih z aktivacijo membranskega receptorja TGR-5.

Lumen žolčevoda:

• solubilizacija in transport holesterola in organskih anionov;

• solubilizacija in transport kationov težkih kovin.

• stimulacija izločanja bikarbonata preko CFTR in AE2;

• spodbujanje proliferacije v obstrukciji žolčnika.

Votlina žolčnika:

• solubilizacija lipidov in kationov težkih kovin.

Epitel žolčnika:

• modulacija sekrecije cAMP preko G-receptorja, ki ima za posledico povečano aktivnost adenilat ciklaze in povečanje intracelularne ravni cAMP, ki jo spremlja povečanje izločanja bikarbonata;

• spodbuja izločanje mucina.

• raztapljanje mikroelularnih lipidov;

• denaturacija beljakovin, ki vodi do pospešene proteolize.

Ileum enterocyte:

• regulacijo izražanja genov z aktivacijo jedrskih receptorjev;

• sodelovanje v homeostazi žolčnih kislin z sproščanjem FGF-15 z enterociti - beljakovino, ki uravnava biosintezo žolčnih kislin v jetrih.

Ileum epitelij:

• izločanje protimikrobnih dejavnikov (z aktivacijo FXR).

Epitel kolona:

• spodbuja absorpcijo tekočine pri nizkih koncentracijah žolča;

• povzroča izločanje tekočine v črevesni lumen z visoko koncentracijo žolča.

Mišična membrana debelega črevesa:

• pospešuje iztrebljanje, povečuje propulzivno gibljivost.

Rjava maščobna tkiva

• vpliva na termogenezo preko TGR-5.

Tako so novejše študije bistveno razširile naše znanje o fiziološki vlogi žolčnih kislin v telesu, zdaj pa niso več omejene le na razumevanje njihovega sodelovanja v procesih prebave.

Zbrani podatki, ki kažejo učinek LCD na različne dele patoloških procesov v človeškem telesu, omogočajo, da tvorijo indikacije za uporabo LCD na kliniki. Litolitični učinek LC je omogočil njihovo uporabo za raztapljanje holesterolnih žolčnih kamnov (slika 3.12).

Cenodeoksiholna kislina je bila prva, ki je bila uporabljena za raztapljanje žolčnih kamnov. Pod vplivom CDHA je izrazito zmanjšanje aktivnosti HMG-CoA-reduktaze, ki je vključena v sintezo holesterola, obnavljanje maščobnih kislin in sprememba razmerja žolčnih kislin in holesterola zaradi razširjenosti HDCA v celotnem bazenu žolčnih kislin. Ti mehanizmi določajo učinek HDCA pri raztapljanju žolčnih kamnov, ki so sestavljeni predvsem iz holesterola. Vendar pa so kasnejša opazovanja pokazala, da povzroča številne pomembne stranske učinke, ki znatno omejujejo njegovo uporabo v terapevtske namene. Med njimi je najpogostejša povečana aktivnost amniotransferaze in driska. Neugodni dejavniki za HDCA vključujejo zmanjšanje aktivnosti holesterola-7α-hidroksilaze.

V tem smislu se UDCA (Ursosan) trenutno uporablja predvsem pri hepatobilarni patologiji, katere klinični učinki so v obdobju več kot 100 let dobro preučevali in nenehno dopolnjevali.

Glavni učinki UDCA (Ursosan):

1. Hepatoprotektivno. Ščiti jetrne celice pred hepatotoksičnimi dejavniki s stabilizacijo strukture membrane hepatocitov.

2. Citoprotektivna. Ščiti holangiocite in epitelijske celice sluznice požiralnika, želodca pred agresivnimi dejavniki, vključno z emulgirnim delovanjem hidrofobnih žolčnih kislin zaradi vključitve membran v fosfolipidni dvosloj; uravnava prepustnost mitohondrijske membrane, fluidnost membran hepatocitov.

3. Antifibrotic. Preprečuje razvoj jetrne fibroze - zmanjšuje sproščanje citokroma C, alkalne fosfataze in laktat dehidrogenaze, zavira delovanje zvezdnih celic in tvorbo perisinusoidnega kolagena.

4. Imunomodulatorni. Zmanjšuje avtoimunske reakcije na jetrne celice in žolčevod in zavira avtoimunsko vnetje. Zmanjša izražanje antigenov histokompatibilnih: HLA-1 v hepatocitih in HLA-2 cholangiocytes, zmanjša občutljivi na jetrno tkivo citotoksičnih T limfocitov zmanjšuje "napadati" imunoglobulini jetrnih celic, zmanjšuje proizvodne provostsalitelnyh citokine (IL-1, LL-6, IFN z -y) in drugi.

5. Anti-holestatično. Zagotavlja transkripcijsko ureditev kanabalnih transportnih beljakovin, izboljšuje vezikularni transport, odpravlja kršitev celovitosti tubulov, s tem zmanjšuje srbenje kože, izboljšuje biokemične parametre in histološko sliko jeter.

6. Zmanjševanje lipidov. Regulira metabolizem holesterola z zmanjšanjem absorpcije holesterola v črevesju, pa tudi z zmanjšanjem njegove sinteze v jetrih in izločanjem v žolč.

7. Antioksidant. Preprečuje oksidativno poškodbo jetrnih celic in žolčevodov - blokira sproščanje prostih radikalov, zavira oksidacijo lipidnega peroksida itd.

8. Anti-proapyptic. Zavira pretirano apoptozo jetrnih celic in žolčevodov ter spodbuja apoptozo v sluznici debelega črevesa in preprečuje razvoj kolorektalnega raka.

9. Litolitik. Zmanjšuje litogenost žolča zaradi nastajanja tekočih kristalov z molekulami holesterola, preprečuje nastajanje in pospešuje raztapljanje holesterola.