V tem članku si lahko preberete navodila za uporabo zdravila Daclatasvir. Predstavljeni pregledi obiskovalcev strani - potrošniki tega zdravila, pa tudi mnenja medicinskih strokovnjakov o uporabi zdravila Daclatasvir v svoji praksi t Velika zahteva za aktivnejšo dodajanje povratnih informacij o zdravilu: zdravilo je pomagalo ali ni pomagalo odpraviti bolezni, kakšni so bili zapleti in neželeni učinki, ki jih proizvajalec morda ni navedel v opombi. Analogi Daklatasvira v prisotnosti razpoložljivih strukturnih analogov. Uporaba za zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri odraslih, otrocih, kot tudi med nosečnostjo in dojenjem. Sestava protivirusnega zdravila in režima zdravljenja.
Daklatasvir (Daklatasvir) je zelo specifično sredstvo za neposredno ukrepanje proti virusu hepatitisa C (HCV) in nima izrazitega delovanja proti drugim virusom, ki vsebujejo RNA in DNA, vključno z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Daklatazvir je zaviralec nestrukturnega proteina 5A (NS5A), večnamenskega proteina, potrebnega za replikacijo HCV, in tako zavira dve fazi življenjskega cikla virusa - replikacijo virusne RNA in skupino virionov. Na podlagi podatkov in vitro in računalniških simulacijskih podatkov, daklatazvir medsebojno deluje z N-koncem znotraj domene 1 proteina, kar lahko povzroči strukturna popačenja, ki ovirajo uresničitev funkcij proteina NS5A. Ugotovljeno je bilo, da je zdravilo močan pangenotipski zaviralec replikacije kompleksa virusov hepatitisa C genotipov 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a in 6a z vrednostmi učinkovite koncentracije (50% redukcija, EC50) od pikomolarja do nizkega nanomolarnega. Pri testih celične replikone vrednosti EC50 za daklatazvir variirajo od 0,001 do 1,25 nM s genotipi 1a, 1b, 3a, 4a, 5a in 6a in od 0,034 do 19 nM z genotipom 2a. Poleg tega daklatazvir zavira genotip 2a virusa hepatitisa C (JFH-1) z vrednostjo EC50 0,020 nM. Pri genotipu 1a pri okuženih bolnikih, ki se pred tem niso zdravili, enkratni odmerek 60 mg daklatazvira vodi do povprečnega zmanjšanja virusne obremenitve, izmerjene po 24 urah, za 3,2 log10 ie / ml.
Študije o celični kulturi so pokazale tudi povečanje protivirusnega učinka zdravila, kadar se uporabljajo skupaj z zaviralci proteaz interferona alfa in NS3, nenukleozidnimi inhibitorji NS5B in NS5B nukleozidnimi analogi. Pri vseh navedenih skupinah zdravil niso opazili antagonizma protivirusnega učinka.
Odpornost na celično kulturo
Aminokislinske substitucije, ki povzročajo odpornost na daklatazvir pri HCV genotipih 1-6, smo izolirali v replikonskem celičnem sistemu in opazili v N-terminalnem območju 100 aminokislinskega ostanka NS5A. L31V in Y93H so pogosto opazili pri genotipu 1b, substitucije za M28T, L31V / M, Q30E / H / R in Y93C / H / N pa so bile pogosto opažene v genotipu 1a. Enotne aminokislinske substitucije na splošno povzročajo nizko stopnjo odpornosti (EC50 manj kot 1 nM za L31V, Y93H) za genotip 1b in višje ravni odpornosti za genotip 1a (do 350 nM za Y93N).
Odpornost pri kliničnih študijah
Učinek prvotnega polimorfizma HCV kot odziv na zdravljenje
Med potekom študije je bilo ugotovljeno razmerje med prvotnimi NS5A substitucijami, ki se pojavljajo v naravi (polimorfizem), in rezultatom zdravljenja, da je učinek polimorfizma NS5A odvisen od režima zdravljenja.
Zdravljenje s kombinacijo zdravil Daclatasvir + Asunaprevir
V kliničnih študijah 2. do 3. faze se je učinkovitost kombinacije Daclatasvir + Asunaprevir zmanjšala pri bolnikih, ki so bili okuženi z genotipom HCb 1b z originalnimi nadomestki NS5A L31 in / ali Y93M. 40% (48/119) bolnikov z NS5A L31 in / ali Y93H substitucijami je doseglo trajni virološki odziv (SVR12) v primerjavi z 93% (686/742) bolnikov brez teh vrst polimorfizma. Začetna prevalenca substitucij NS5A L3 I in Y93H je bila 14%; 4% - za L31 ločeno, 10% - za Y93H ločeno in 0.5% - L31 + Y93H. Od 127 primerov virološke neučinkovitosti pri začetni zamenjavi NS5A je imelo 16% le L31, 38% je imelo samo Y93H in 2% je imelo L31 + Y93H.
Kombinirana terapija z Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Od 373 bolnikov, ki so bili zaporedoma v študiji te kombinacije, je 42 bolnikov imelo izhodiščne zamenjave, povezane z odpornostjo na daklatazvir. Od teh 42 bolnikov je 38 doseglo SVR12, 1 bolnik je imel ne-virusno okvaro, 3 bolniki pa so pokazali virološko neuspeh (1 bolnik z genotipom 1a je imel nadomestke NS5A-L31M in 1 je imel izhodiščni NS5A-Y93F; 1 bolnik z genotipom 1b na prvotni ravni je bila zamenjava za NS5A-L31M).
Sestava
Daklatasvira dihidroklorid + pomožne snovi.
Farmakokinetika
Farmakokinetične lastnosti daklatazvira so ovrednotili pri odraslih zdravih prostovoljcih in bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa C. Po ponavljajočem se peroralnem dajanju daklatazvira v odmerku 60 mg 1-krat na dan v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom je bila povprečna (koeficient variabilnosti,%) Cmax daklatasvira 1534 58) ng / ml, površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0-24h) je bila 14122 (70) ng × h / ml in Cmin je bil 232 (83) ng / ml.
Absorpcija je hitra. Smax daklatazvira opazimo v 1-2 urah po zaužitju. AUC, Smax, Cmin v krvi so odvisni od odmerka, stabilno raven daklatazvira v krvni plazmi opazimo 4. dan uporabe zdravila, če se jemlje peroralno enkrat na dan. Študije niso pokazale razlik v farmakokinetiki zdravila pri bolnikih s hepatitisom C in zdravimi prostovoljci. Študije, opravljene s humanimi celicami Caco-2, so pokazale, da je daklatazvir substrat za P-glikoprotein (P-gp). Absolutna biološka uporabnost zdravila je 67%.
V študijah na zdravih prostovoljcih je bilo ugotovljeno, da enkratni odmerek 60 mg daklatazvira 30 minut po obroku z visoko vsebnostjo maščob (približno 1000 Kcal z vsebnostjo maščobe približno 50%) zmanjša Cmax zdravila v krvi za 28% in AUC za 23%. Jemanje zdravila po lahkem obroku (275 Kcal z vsebnostjo maščobe približno 15%) ni spremenilo koncentracije zdravila v krvi.
V študijah je bilo ugotovljeno, da je daklatazvir substrat izoencima CYP3A, medtem ko je CYP3A4 glavni izoform CYP, ki je odgovoren za presnovo zdravila. Manjkajo presnovki z vsebnostjo več kot 5% koncentracije izvirne snovi.
Po peroralnem jemanju enkratnih odmerkov daklatazvirja, označenih z radioaktivnim ogljikom C14 ([14C] -daklatazvir) pri zdravih prostovoljcih, je bilo 88% radioaktivnosti izločenih z blatom (53% nespremenjenih), 6,6% se je izločilo z urinom (večinoma nespremenjeno).
Po večkratnem jemanju daklatazvira pri bolnikih, okuženih s HCV, je bil T1 / 2 daklatazvira od 12 do 15 ur, pri bolnikih, ki so jemali daklatazvir v tabletah po 60 mg, čemur je sledilo intravensko dajanje 100 μg [13C, 15N] -daklatazvir, skupni očistek je bil 4,24 L / h
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
Primerjava vrednosti AUC pri bolnikih z okužbo s HCV in normalno ledvično funkcijo (CC 90 ml / min) in bolniki z okužbo s HCV z okvarjeno ledvično funkcijo (CC 60, 30 in 15 ml / min) je pokazala povečanje AUC za 26%, 60% in 80%. % (nevezana AUC - 18%, 39%, 51%). Pri bolnikih s končno ledvično boleznijo, ki so zahtevali hemodializo, se je AUC povečala za 27% (povezano - za 20%) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Statistična populacijska analiza bolnikov z okužbo z HCV je pokazala povečanje AUC pri bolnikih z blago in zmerno odpovedjo ledvic, vendar obseg tega povečanja ni klinično pomemben za farmakokinetiko daklatazvira. Zaradi visoke stopnje vezave daklatazvira na beljakovine hemodializa ne vpliva na njegovo koncentracijo v krvi. Spremembe v odmerku zdravila pri bolnikih z insuficienco ledvic niso potrebne.
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Študije farmakokinetike daklatazvira v odmerku 30 mg so bile izvedene s sodelovanjem bolnikov s hepatitisom C z blago, zmerno in hudo jetrno insuficienco (razredi od A do C po lestvici Child-Pugh) v primerjavi z bolniki brez okvarjenega delovanja jeter. Vrednosti Cmax in AUC daklatazvira (proste in vezane na beljakovine) so bile v primerjavi z vrednostmi teh parametrov pri zdravih prostovoljcih nižje v prisotnosti odpovedi jeter, vendar to znižanje koncentracije ni bilo klinično pomembno. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ni treba spreminjati odmerka zdravila.
Starejši bolniki so sodelovali v kliničnih preskušanjih (310 ljudi je bilo starih 65 let in več in 20 ljudi, starih 75 let in več). Pri starejših bolnikih niso opazili sprememb farmakokinetike kot tudi profilov učinkovitosti in varnosti zdravila.
Obstajajo razlike v skupnem očistku (CL / F) daklatazvira, medtem ko je CL / F pri ženskah manjša, vendar ta razlika ni klinično pomembna.
Indikacije
Zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter (vključno s cirozo) v naslednjih kombinacijah zdravila daklatasvir:
- z asunaprevirjem pri bolnikih z genotipom hepatitisa A 1b;
- z zdravili asunaprevir, peginterferon alfa in ribavirin - za bolnike z genotipom virusa hepatitisa 1.
Oblike sprostitve
Tablete, obložene s 30 mg in 60 mg.
Navodila za uporabo in režime zdravljenja
Priporočen režim odmerjanja
Priporočeni odmerek zdravila Daklatasvir je 60 mg 1-krat na dan, ne glede na to, ali pišete. Zdravilo je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi zdravili. Priporočila za odmerke drugih shem zdravil so navedena v ustreznih navodilih za uporabo v medicini. Zdravljenje je priporočljivo za bolnike, ki še niso bili deležni zdravljenja kroničnega hepatitisa C, kot tudi za bolnike s predhodno neuspehom zdravljenja.
Priporočeni načini zdravljenja z zdravilom Daclatasvir pri uporabi v odmerku 60 mg enkrat na dan v okviru kombinirane terapije:
- Genotip 1b - zdravila: daklatasvir + asunaprevir - trajanje zdravljenja: 24 tednov.
- Genotip 1 - zdravila: daklatazvir + asunaprevir + peginterferon alfa in ribavirin - trajanje zdravljenja: 24 tednov.
Možne sheme in trajanje zdravljenja s protivirusnimi zdravili za kronični hepatitis, odvisno od genotipa:
Spreminjanje odmerka in prekinitev zdravljenja
Po uvedbi zdravljenja sprememba odmerka zdravila Daclatasvir ni priporočljiva. Če želite spremeniti odmerek drugih zdravil, morate prebrati ustrezna navodila za uporabo v medicini. Preprečiti je treba prekinitev zdravljenja; če pa je zaradi neželenih reakcij, ki so se pojavile, prekinitev zdravljenja s katerim koli zdravilom iz režima potrebno, uporabe zdravila Daclatasvir kot monoterapije ne smemo uporabljati.
Med zdravljenjem je treba spremljati virusno obremenitev (količino HCV HCV v krvi bolnika). Bolniki z nezadostnim virološkim odzivom med zdravljenjem z nizko stopnjo verjetnosti bodo dosegli SVR in ta skupina bo verjetno razvila odpornost. Prenehanje zdravljenja je priporočljivo pri bolnikih z virološkim prebojem - povečanje ravni HCV RNA za več kot 1 log10 od prejšnje ravni.
V primeru, da naslednji odmerek zdravila Daclatasvir preskočite do 20 ur, mora bolnik zdravilo vzeti čim prej in nadaljevati z začetnim režimom zdravljenja. Če je preteklo več kot 20 ur, odkar je bil odmerek izpuščen iz načrtovanega časa za jemanje zdravila, bi moral bolnik preskočiti ta odmerek, naslednji odmerek je treba vzeti v skladu z začetnim režimom zdravljenja.
Bolniki z odpovedjo ledvic
Pri bolnikih z ledvično insuficienco katere koli stopnje ni treba spreminjati odmerka.
Bolniki z odpovedjo jeter
Spremembe odmerkov pri bolnikih z blago jetrno insuficienco (razred A po lestvici Child-Pugh) niso potrebne. V študijah z blago (razred A po lestvici Child-Pugh), zmerno (razred B po lestvici Child-Pugh) in hudo (stopnja C po lestvici Child-Pugh) je bilo ugotovljeno, da ni bilo pomembnih sprememb v farmakokinetiki zdravila. Učinkovitost in varnost uporabe pri dekompenzirani odpovedi jeter niso dokazali.
Močni zaviralci sistema citokroma P450 izoenzima 3A4 (CYP3A4)
Odmerek zdravila Daclatasvir je treba pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci izoencima CYP3A4 zmanjšati na 30 mg enkrat na dan (uporabiti 30 mg tableto, ne zdrobiti tablet po 60 mg). Sočasna uporaba močnih in blagih zaviralcev izoencima CYP3A4 je kontraindicirana pri uporabi režimov, ki vključujejo zdravilo Sunwepra.
Zmerni induktorji izoencima CYP3A4
Odmerek zdravila Daclatasvir je treba povečati na 90 mg 1-krat na dan (3 tablete po 30 mg ali 1 tableta po 60 mg in 1 tableta po 30 mg) s sočasno uporabo zmernih induktorjev izoencima CYP3A4. Hkratna uporaba zmernih induktorjev izoencima CYP3A4 je kontraindicirana pri uporabi shem, ki vključujejo zdravilo Sunvepra.
Neželeni učinki
Daklatazvir se uporablja samo kot del kombinirane terapije. Pred začetkom zdravljenja morate poznati neželene učinke zdravil, vključenih v zdravljenje. Neželeni učinki zdravila (NLR), povezani z uporabo asunaprevira, peginterferona alfa in ribavirina, so opisani v navodilih za uporabo teh zdravil v medicini.
Varnost daklatazvira je bila ovrednotena v 5 kliničnih študijah na bolnikih s kroničnim hepatitisom C, ki so prejeli 60 mg zdravila Daklatasvir enkrat na dan v kombinaciji z asunaprevirjem in / ali peginterferonom alfa in ribavirinom. Podatki o varnosti uporabe so navedeni spodaj za sheme zdravljenja.
- glavobol;
- driska, zaprtje;
- slabost, bruhanje;
- utrujenost;
- povečana ALT;
- poveča ACT;
- kožni izpuščaj;
- pruritus;
- alopecija (alopecija);
- eozinofilija, trombocitopenija, anemija;
- vročina;
- slabost;
- mrzlica;
- nespečnost;
- zmanjšan apetit;
- bolečine v trebuhu;
- bolečine v zgornjem delu trebuha;
- stomatitis;
- napihnjenost;
- zvišan krvni tlak;
- bolečine v sklepih;
- togost mišic;
- nazofaringitis;
- bolečine v žrelu;
- povečana aktivnost gama globulin transferaze, alkalne fosfataze, lipaze, hipoalbuminemije.
Daklatazvir v kombinaciji z asunaprevirjem, peginterferonom alfa in ribavirinom: t
- povečana utrujenost;
- glavobol;
- srbenje;
- astenija;
- gripi podobnega stanja;
- nespečnost;
- anemija;
- izpuščaj;
- alopecija;
- razdražljivost;
- slabost;
- suha koža;
- zmanjšan apetit;
- bolečine v mišicah;
- vročina;
- kašelj;
- kratka sapa;
- nevtropenija, limfopenija;
- driska;
- bolečine v sklepih.
Če se katera od navedenih navodil za NLR poslabša ali opazite druge neželene učinke, ki niso navedeni v navodilih, obvestite svojega zdravnika.
Kontraindikacije
- zdravila se ne sme uporabljati kot monoterapija;
- preobčutljivost za daklatazvir in / ali katerokoli pomožno komponento zdravila;
- v kombinaciji z močnimi induktorji izoencima CYP3A4 (zaradi manjše koncentracije daklatasvira krvi in zmanjša učinkovitost), kot antiepileptiki (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, okskarbazepin), antibiotikov (rifampicin, rifabutin, rifapentim), sistemskimi glukokortikoidi (GCS) ( deksametazon), zeliščna zdravila (pripravki na osnovi Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- sočasna uporaba zmernih induktorjev izoencima CYP3A4 je kontraindicirana pri uporabi režimov, ki vključujejo asunaprevir;
- v prisotnosti kontraindikacij za uporabo kombiniranih zdravil (asunaprevir in / ali peginterferon alfa + ribavirin);
- pomanjkanje laktaze, intoleranca za laktozo, malabsorpcija glukoze-galaktoze;
- nosečnost in dojenje;
- starosti do 18 let (učinkovitost in varnost nista raziskani).
Ker se zdravilo uporablja kot kombinirani režim, je treba kombinirano zdravljenje uporabljati previdno v pogojih, opisanih v navodilih za uporabo vsakega zdravila, ki je del režima (asunaprevir in / ali peginterferon alfa in ribavirin).
Varnosti kombiniranega zdravljenja niso preučevali pri bolnikih z dekompenziranimi boleznimi jeter, kot tudi pri bolnikih po presaditvi jeter.
Kombinirana uporaba zdravila Daklatasvir z drugimi zdravili lahko povzroči spremembe koncentracije Daclatasvira in učinkovin drugih zdravil.
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Ni ustreznih in dobro nadzorovanih študij, ki vključujejo nosečnice. V študijah na živalih z uporabo daklatazvira v odmerkih, ki presegajo priporočene terapevtske (4,6-krat (podgane) in 16-kratne (kunce)), ni bilo nobenega negativnega učinka na intrauterinski razvoj ploda, še višje koncentracije zdravila (pri 25). (podgane) in 72-krat (kunci)) so pokazale negativne učinke tako za mater kot za plod. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo med zdravljenjem z zdravilom Daclatasvir in v petih tednih po njegovem zaključku.
Uporaba kombinacije Daclatasvir + Asunaprevir med nosečnostjo je kontraindicirana. Ni znano, ali daklatazvir prehaja v materino mleko. Daklatazvir je prodrl v materino mleko doječih podgan v koncentracijah, ki presegajo koncentracijo v plazmi 1,7-2-krat, zato je treba dojenje med zdravljenjem z Daclatasvirjem prekiniti.
Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterferon Alfa + Ribavirin
Uporaba ribavirina lahko povzroči malformacije ploda, smrt ploda in splav, zato je pri uporabi režima zdravljenja, ki vključuje ribavirin, potrebna previdnost. Preprečiti je treba začetek nosečnosti tako pri bolnikih kot pri ženskah, katerih spolni partnerji prejemajo navedeno zdravljenje. Zdravljenje z ribavirinom se ne sme začeti, dokler bolnik ne more imeti otroka, moški spolni partnerji pa uporabljajo vsaj 2 učinkoviti metodi kontracepcije, kar je potrebno tako med zdravljenjem kot vsaj 6 mesecev po tem. popolno. V tem obdobju je potrebno opraviti standardne teste nosečnosti. Pri uporabi peroralnih kontraceptivov kot načina za preprečevanje nosečnosti je priporočljivo uporabljati visoke odmerke peroralnih kontraceptivov (ki vsebujejo vsaj 30 µg etinilestradiola v kombinaciji z noretindron acetatom / noretindronom).
Študija interferonov v poskusih na živalih je bila povezana z neuspešnimi učinki, katerih možnosti pri ljudeh ni mogoče izključiti. Zato morajo bolniki in njihovi partnerji pri uporabi terapije uporabljati ustrezno kontracepcijo.
Uporaba pri otrocih
Zdravilo je kontraindicirano pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let (učinkovitost in varnost nista raziskani).
Posebna navodila
Daklatazvir se ne sme uporabljati kot monoterapija.
Od več kot 2.000 bolnikov, vključenih v klinična preskušanja kombiniranega zdravljenja z zdravilom Daclatasvir, je 372 bolnikov imelo kompenzirano cirozo (razred A na lestvici Child-Pugh). Pri bolnikih s kompenzirano cirozo in bolnikih brez ciroze ni bilo razlik v stopnji varnosti in učinkovitosti. Varnost in učinkovitost zdravila Daclatasvir pri bolnikih z dekompenzirano cirozo ni bila dokazana. Odmerka zdravila Daclatasvir ni treba spreminjati pri bolnikih s šibko (razred A na lestvici Child-Pugh), zmerno (razred B po lestvici Child-Pugh) ali hudo (razred C po lestvici Child-Pugh) nenormalno delovanje jeter.
Varnost in učinkovitost kombiniranega zdravljenja z zdravilom Daclatasvir pri bolnikih s presajenimi jetri ni bila ugotovljena. Izkušnje z uporabo zdravila Daclatasvir po presaditvi jeter so omejene.
Učinek daklatazvira na interval QTc so ovrednotili v randomizirani, s placebom nadzorovani študiji pri zdravih prostovoljcih. Enkratni odmerki 60 mg in 180 mg daklatazvira niso klinično pomembno vplivali na interval QTc, popravljen po Frederickovi formuli (QTcF). Med povišanimi koncentracijami daclatasvirja v plazmi in spremembami QTc ni bilo pomembne povezave. Hkrati je enkratni odmerek 180 mg daklatazvira v klinični uporabi ustrezal največji pričakovani plazemski koncentraciji zdravila.
Uporaba zdravila za zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B ali virusom humane imunske pomanjkljivosti ni raziskana. Zdravilo Daklatasvir vsebuje laktozo: 1 tableta 60 mg (dnevni odmerek) vsebuje 115,50 mg laktoze.
Ustrezne kontracepcijske metode je treba uporabiti v 5 tednih po zaključku zdravljenja z zdravilom Daclatasvir.
Treba je omeniti dejavni razvoj in uvedbo kitajske, egiptovske in indijske proizvodnje Daclatasvir v proizvodnjo generičnih zdravil, da bi povečali dostopnost cene tega zdravila, saj imajo prvotna zdravila na osnovi zdravila Daclatasvir zelo visoke stroške zdravljenja.
Preučevali so kombinacijo daklatazvira in sofosbuvirja: sofosbuvir 400 mg, daklatazvir 60 mg enkrat na dan 12 ali 24 tednov. V nekaterih skupinah so bolniki jemali tudi ribavirin. V nekaterih skupinah je bila uvedena uvodna faza jemanja sofosbuvirja, 7 dni.
- Bolniki z genotipi 1a in 1b, ki še niso bili zdravljeni;
- Bolniki z genotipoma 2 in 3, ki še niso bili zdravljeni;
- Bolniki z genotipom 1, ki niso bili uspešni pri trojni terapiji (telaprevir ali boceprevir v kombinaciji s pegiliranimi interferoni in ribavirinom), so stari 24 tednov.
Rezultati uspešnosti:
- Bolniki z genotipom 1 - odgovor je 100%.
- Bolniki z genotipoma 2 in 3 - od 86% do 100%.
- 100% bolnikov iz skupine brez odgovora za trojno zdravljenje se je odzvalo na zdravljenje z daclatasvir + sofosbuvir.
Vpliv na sposobnost vodenja vozil, mehanizmov
Študije o možnem vplivu uporabe zdravila na sposobnost vožnje in dela z mehanizmi niso bile izvedene. Če se pri bolniku pojavi omotičnost, motnje pozornosti, nejasnost / zmanjšana ostrina vida, so bili ti neželeni učinki opaženi pri uporabi režima zdravljenja s peginterferonom alfa, kar lahko vpliva na sposobnost koncentracije, ne sme voziti in mehanizmov.
Interakcija z zdravili
Ker se zdravilo Daclatasvir uporablja kot del kombiniranega zdravljenja, se je treba seznaniti z možnimi interakcijami z vsakim od zdravil v režimu zdravljenja. Pri imenovanju sočasne terapije je treba upoštevati najbolj konzervativna priporočila.
Daklatazvir je substrat izoencima CYP3A4, zato zmerni in močni induktorji izoencima CYP3A4 lahko znižajo raven daklatazvira v plazmi in terapevtski učinek daklatazvira. Močni zaviralci izoencima CYP3A4 lahko povečajo serumsko koncentracijo daklatazvira. Daklatazvir je tudi substrat transportnega P-glikoproteina (P-gp), vendar kombinirana uporaba učinkovin, ki vplivajo samo na lastnosti P-gp (brez istočasnega vpliva na izoencim CYP3A), ni dovolj za doseganje klinično pomembnega učinka na koncentracijo daklatazvira v plazmi.
Daklatazvir je zaviralec P-gp, organskega anionskega transportnega polipeptida (TPOA) 1B1 in 1B3 ter beljakovine za odpornost proti raku dojk (BCRP). Uporaba zdravila Daklatasvir lahko poveča sistemske učinke zdravil, ki so substrati P-glikoproteina ali transportnega polipeptida organskih anionov 1B1 / 1B3 ali BCRP, ki lahko povečajo ali podaljšajo njihov terapevtski učinek in povečajo neželene učinke. Pri uporabi daklatazvira in substratov teh izoencimov / nosilcev je treba biti previden, še posebej v primeru ozkega terapevtskega razpona slednjih.
Zdravila, katerih uporaba v povezavi z zdravilom Daklatasvir je kontraindicirana:
- Antiepileptična zdravila (karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin)
- Antibakterijska sredstva (rifampicin, rifabutin, rifapentin)
- Glukokortikosteroidi (deksametazon)
- Zeliščna zdravila (pripravki Hypericum perforatum (Hypericum perforatum)).
Spremembe odmerka asunaprevirja niso potrebne.
Spremembe odmerka daklatazvira, peginterferona alfa ali ribavirina niso potrebne.
Spremembe odmerka daklatazvira in simeprevira niso potrebne.
Spremembe odmerka daklatazvira in sofosbuvirja niso potrebne.
Pri sočasni uporabi atazanavirja / ritonavirja ali drugih močnih zaviralcev izoencima CYP3A4 je treba odmerek daklatazvira zmanjšati na 30 mg 1-krat na dan.
Odmerek daklatazvira je treba zmanjšati na 30 mg 1-krat na dan s sočasno uporabo boceprevirja ali drugih močnih zaviralcev izoencima CYP3A4.
Sprememba odmerka daklatazvira in nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI) ni potrebna.
Pri sočasni uporabi efavirenza ali drugih zmernih induktorjev izoencima CYP3A4 je treba odmerek daklatazvira povečati na 90 mg 1-krat na dan.
Zaradi nezadostnih podatkov skupna uporaba zdravila Daklatasvir in etravirina ali nevirapina ni priporočljiva.
Spreminjanje odmerka daklatazvira in rilpivirina ni potrebno.
Spreminjanje odmerka daklatazvira in inhibitorjev integraze ni potrebno.
Spreminjanje odmerka daklatazvira in enfuvirtida ni potrebno.
Spreminjanje odmerka daklatazvira in maraviroka ni potrebno.
Odmerek zdravila daklatazvir je treba zmanjšati na 30 mg 1-krat na dan s sočasno uporabo kobicistata ali drugih močnih zaviralcev izoencima CYP3A4.
Pri sočasni uporabi klaritromicina, telitromicina ali drugih močnih zaviralcev izoencima CYP3A4 je treba odmerek daklatazvira verjetno zmanjšati na 30 mg 1-krat na dan.
Kombinirana uporaba zdravila Daklatasvir in eritromicina lahko vodi do povečanja koncentracije daklatazvira.
Spremembe odmerka daklatazvira in azitromicina ali ciprofloksacina niso potrebne.
Pri bolnikih, ki jemljejo dabigatran eteksilat ali druge substrate P-gp z ozkim terapevtskim razponom, je priporocljivo skrbno spremljati varnost uporabe na zacetku uporabe shem Daclatasvir.
Spremembe odmerka daklatazvira in varfarina niso potrebne.
Spremembe odmerka daklatazvira in escitaloprama niso potrebne.
Pri sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev izoencima CYP3A4 je treba odmerek zdravila daklatazvir zmanjšati na 30 mg 1-krat na dan.
Podajanje P-gp z daklatazivom Digoksin in druge substrate P-gp z ozkim terapevtskim razponom je treba uporabljati previdno pri uporabi v povezavi z daklatazvirjem. Najnižji odmerek digoksina je treba predpisati in spremljati raven digoksina v krvni plazmi. Za doseganje želenega terapevtskega učinka je treba uporabiti titracijo odmerka.
Uporaba zdravila Daklatasvir skupaj z zaviralci "počasnih" kalcijevih kanalov lahko povzroči povečanje koncentracije daklatazvira v krvni plazmi. Take kombinacije je treba uporabljati previdno.
Uporaba zdravila Daklatasvir skupaj z zdravilom verapamil lahko povzroči povečanje koncentracije daklatazvira v krvni plazmi. Take kombinacije je treba uporabljati previdno.
Spremembe odmerka daklatazvira in ciklosporina niso potrebne.
Spremembe odmerka daklatazvira in imunosupresivov niso potrebne.
Pri uporabi substratov Daclatasvir in Rosuvastatin ali drugih substratov OATP1B1, OATP1B3 in BCRP je potrebna previdnost. Zaradi inhibicije OATP1B1 in / ali BCRP z daklatazvirjem pričakujemo povečanje koncentracije statinov v plazmi.
Spremembe odmerka daklatazvira in buprenorfina niso potrebne.
Analogi zdravila Daclatasvir
Strukturni analogi aktivne snovi:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Analogi o terapevtskem učinku (sredstva za zdravljenje kroničnega hepatitisa C):
- Algeron;
- Altevir;
- Alfarona;
- Asunaprevir;
- Ingaron;
- Intron A;
- Lifferon;
- Ledipasvir;
- Molixan;
- Neovir;
- Pegasys;
- Peginterferon;
- PegIntron;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Medunov ribavirin;
- Ribamidil;
- Roferon A;
- Sovriad;
- Sofosbuvir;
- Ferrovir;
- Cikloferon.
Natdak z zdravilom Daclatasvir za hepatitis C
Natdak je zdravilo, ki vsebuje zdravilno učinkovino Daklatasvir in se uporablja za zdravljenje hepatitisa C. t kjer lahko kupite zdravilo.
Daklatazvir kot sestavina zdravila Nathak
Daklatazvir blokira razmnoževanje virusa HCV in njegovo širjenje iz prizadetih jetrnih celic po telesu, kar preprečuje poškodbe zdravih celic. Ta lastnost omogoča uporabo zdravil z zdravilom Daclatasvir za zdravljenje hepatitisa C. Poleg prvotnih protivirusnih zdravil se uporabljajo tudi generiki, katerih stroški so veliko nižji.
Pojdite na spletno stran dobavitelja
Cena in kje kupiti Daclatasvir
Cena, po kateri lahko kupite Daclatasvir, je odvisna od proizvajalca zdravil, v katere je vključen. Optimalna cena in kakovost sta indijska zdravila Daclatasvir.
To komponento lahko kupite v okviru priprave Natdac ali ločeno. Eno pakiranje vsebuje 28 tablet po 60 mg. Za minimalni potek zdravljenja je potrebnih 80 tablet. Zdravilo lahko kupite v lekarni ali na uradni spletni strani, ki jo dobavlja neposredno iz Indije. Za to morate najprej naročiti Daclatasvir.
Pogosto se Daklatasvir predpisuje skupaj s Sofosbuvirjem. Po izpolnitvi vloge na spletnem mestu se upravljavec obrne na kupca, da pojasni podrobnosti pošiljke. Dostava se izvaja v skladu z normativi o prevozu: zdravilo je zapečateno v termični embalaži, da se ohranijo njegove lastnosti. To je 100% jamstvo, da bo stranka prejela kakovosten izdelek.
Koliko je Daclatasvir
Kot je razvidno iz tabele, je cena Daclatasvirja za 1 paket 28 tablet odvisna od proizvajalca, cena originalnega zdravila je višja od generičnih zdravil.
Cene Sofosbuvir
- Moskva - 7 600 str.
- Sankt Peterburg - 7 600 str.
- Krasnojarsk - 7 600 str.
- Samara - 7 600 str.
- Ukrajina, Kijev - 3 150 UAH.
- Ukrajina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Belorusija, Minsk - 215 bela. drgnite.
- Indija - 370 dolarjev
Zavedajoč se stroškov 1 paketa, je enostavno izračunati sredstva, potrebna za celoten potek zdravljenja (minimalno trajanje jemanja tablet je 80 dni, po indikacijah se lahko trajanje zdravljenja poveča).
Pojdite na spletno stran dobavitelja
Zdravniške ocene o zdravilu Daclatasvir
Ocene zdravnikov, ki so predpisali to zdravilo svojim bolnikom, govorijo o učinkovitosti zdravljenja z zdravilom Daclatasvir.
Več kot 20 let delam v oddelku hepatitisa v nalezljivi bolnišnici. Najboljši učinek v boju proti hepatitisu C je mogoče doseči z zdravljenjem z zdravilom Daclatasvir skupaj s Sofosbuvirjem. Ta kombinacija zdravil je optimalna z minimalno količino neželenih učinkov. Z uporabo takšne sheme terapije je mogoče izboljšati kakovost življenja bolnikov in odložiti razvoj resnih zapletov hepatitisa C, kot so ciroza jeter, ascites.
Galina Timofeevna, zdravnik-specialist za virusne bolezni
Daklatazvir 60 mg - učinkovito protivirusno zdravilo, ki se uporablja pri zdravljenju hepatitisa C. Cena zdravila je odvisna od sestave (skupna sredstva so dražja) in države izvora. Najbolj proračunska možnost so zdravila, izdelana v Indiji. Eden od njih je Natdac Daclatasvir. Po jemanju tega zdravila se virus HCV v krvnih testih preneha odkrivati. To je bolje kot kateri koli pregled potrjuje učinkovitost orodja. Med zdravljenjem je treba strogo upoštevati navodila za uporabo in priporočila strokovnjakov.
Olga Adamovna, hepatolog (terapevt)
Mnenja bolnikov o zdravilu Daclatasvir
Ocene bolnikov, ki so se zdravili z zdravilom Daclatasvir, potrjujejo visoko protivirusno delovanje zdravila. Spoznajmo se z nekaterimi.
V mladosti, pogosto ne razmišljate o posledicah, začnete razmišljati s svojo glavo šele po pljusku groma. Po vojski sem prišel v družbo odvisnikov. Mislil sem, da se nič ne bo zgodilo, če bi nekajkrat skupaj z vsemi injiciral. Leto kasneje sem med opravljanjem zdravniškega pregleda na kliniki izvedel, da sem dobil hepatitis C. Začela so se dolga potovanja do zdravnikov in bolnišnic. Po injekcijah se je vsakič, ko se je grozno tresla, temperatura zvišala, nato se je pojavila odpornost na interferon.
Premeščen sem bil v tablete, ki vsebujejo Daclatasvir. Sprva sem bil sumljiv glede novega imenovanja, vendar sem po branju pregledov drugih bolnikov, ki so že bili zdravljeni s tem zdravilom, spoznal, da je to zdaj tisto, kar potrebujem. Prenašanje tablet je veliko boljše kot injekcije z interferonom. Za sprejemno zdravljenje ni potrebna hospitalizacija. Kmalu bom ponovno preizkušen. Resnično upam, da se bo vsebnost virusa v krvi zmanjšala pod vplivom terapije.
Oleg, 38, Voronež
Ko sem dobil hepatitis C, so mi predpisali Daklatasvir. V navodilih sem prebral, da ima zdravilo protivirusni učinek, to pomeni, da vpliva na sam vzrok bolezni. Pred in po poteku jemanja zdravila sem bil pregledan, da bi določil raven virusa v krvi. V testih po zdravljenju se je količina virusa zmanjšala za petkrat. Zelo sem zadovoljen s tem rezultatom.
Elena, 25 let, Sankt Peterburg
Zabeležili so me v sobi s hepatitisom, predpisali so tablete Daclatasvir. Začel sem po internetu iskati cene zdravil. Izkazalo se je, da so najnižje cene indijskih drog z Daclatasvirjem: to je Natdac, Hepcinat. Po posvetu z zdravnikom sem izvedel za visoko učinkovitost teh izdelkov. Stroški zdravljenja so me stali precej manj kot za tiste bolnike, ki so se odločili za nakup prvotnega zdravila. Preskusi, ki sem jih opravil pred in po poteku terapije, so še enkrat potrdila učinkovitost teh zdravil.
Sergey, 30 let, Moskva
Navodila za uporabo Daclatasvir
Navodila za uporabo zdravila Daclatasvir so podrobne indikacije in kontraindikacije za sprejem, pravila in trajanje zdravljenja, njegova sestava je indicirana.
V paketu s prvotnim zdravilom Natdac mora iti navodilo v ruskem jeziku. Pravila za prijavo so navedena tudi na uradni spletni strani. Eden od najučinkovitejših in najpogostejših načinov zdravljenja: Daclatasvir in Sofosbuvir.
Po tem navodilu se zdravilo vzame peroralno, brez mletja, z majhno količino tekočine. Dnevni odmerek se ne razdeli, porabi se takoj - naenkrat. Zdravilo morate jemati ob istem času, med ali po obroku.
Dnevni odmerek - 60 mg, njegov presežek ni dovoljen. Če bolnik ni prepričan, ali je pil pilice ali ne, potem je bolje preskočiti metodo kot uporabiti dvojno količino zdravila. V nekaterih primerih je možno zmanjšanje odmerka. Starejša starost ni indikacija za zmanjšanje odmerka. Trajanje zdravljenja hepatitisa določi zdravnik, v povprečju je 3-6 mesecev.
Kontraindikacije
Pred začetkom zdravljenja hepatitisa A mora bolnik zdravnika obvestiti o prisotnosti kontraindikacij.
Sprejem Daklatasvira je kontraindiciran v naslednjih primerih:
- Starost je mlajša od 18 let, saj študije o varnosti uporabe tega zdravila pri bolnikih iz te skupine niso bile izvedene.
- Preobčutljivost za sestavine zdravila, vključno z laktozo.
- Prenašanje otroka in dojenje. Pokazala je, da zdravilna učinkovina lahko prodre v materino mleko.
Za obdobje zdravljenja in mesec dni po njenem prenehanju bi bilo treba zakonce zaščititi pred spočetjem, da bi preprečili morebitne negativne učinke zdravila na plod.
Neželeni učinki
Pogostnost neželenih učinkov zdravila Daclatasvir je odvisna od kombinacije, s katero sredstvo jemlje.
Sprejem skupaj s Sofosbuvirjem lahko vodi do naslednjih pojavov:
- glavobol, šibkost, slabo počutje - opaženo v 10% primerov;
- prebavne motnje (driska, zaprtje);
- bolečine v sklepih, mišicah;
- suha koža;
- motnje spanja, razdražljivost, psiho-čustvena labilnost;
- anemijo.
Učinek zdravila Daclatasvir na telo
Daklatazvir zavira nestrukturni protein NS5A in tako zavira takšne vitalne procese virusa kot replikacijo in sestavljanje. To pojasnjuje visoko protivirusno delovanje zdravila. Orodje je učinkovito za zdravljenje hepatitisa C katerega koli genotipa.
Daklatazvir je del zdravila Natdac. Najbolj učinkovita je uporaba v kombinaciji z zdravilom Sofosbuvir, Ribavirin. Takšna kombinacija omogoča zmanjšanje vsebnosti virusa HCV v telesu tudi pri oblikah, odpornih na izpostavljenost interferonu. Med zdravljenjem se je treba seznaniti z navodili za zdravilo in ga dosledno upoštevati.
Sestava
Sestava zdravila Daclatasvir vključuje 60 mg aktivne snovi, obložene. Zagotavlja protivirusno delovanje. Vsaka tableta vsebuje pomožne sestavine: silicijev dioksid, magnezijev stearat, celulozo, natrijev kroskarmelozo. Obstajajo kombinirani pripravki, ki vsebujejo druge sestavine poleg zdravila Daclatasvir.
Analogi
Izvirni Daklatasvir je bil izumljen v Ameriki. Pomanjkljivost zdravila je bila njegova visoka cena. Zdaj obstajajo analogi, ki so identični po sestavi in učinkih. Njihova cena je precej nižja, učinkovitost pa je primerljiva z originalno. Generiki, ki vsebujejo Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Imenujejo se tudi strukturni analogi.
Drugo protivirusno zdravilo za zdravljenje hepatitisa v Rusiji je Sofosbuvir. Njegov kolega je indijska droga Sovaldi.
Za zdravljenje hepatitisa B uporabite Ribavirin, Ledispavir, interferon. V sodobnih zdravilih se uporablja kombinacija teh sestavin. To so Ledifos, ki vsebuje Sofosbuvir in Ledispavir; Hepcinat, ki ga sestavljajo Sofosbuvir in Daclatasvir.
Protivirusna zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje hepatitisa, ne pa tudi zdravila Daklatasvir, ampak druge sestavine, se imenujejo primerki za terapevtske učinke.
Navodila daclatasvir v ruščini
Sofosbuvir - navodila za učinkovito uporabo zdravila
Glavne prednosti uporabe sofosbuvirja so visoka učinkovitost - približno 97%, pa tudi odsotnost stranskih učinkov. Skladnost z navodili - ključ do uspeha poteka zdravljenja!
Sofosbuvir, za razliko od zdravil tretje generacije - interferona, deluje neposredno na sam virus in ne spremeni kemične sestave krvi.
Zdravilo je na voljo v tabletah. V eni banki je 28 kosov. Pomembno je, da vzamete eno tableto vsak dan hkrati. Interval med odmerki mora biti 24 ur. Trajanje sofosbuvirja je 12 ali 24 tednov, odvisno od stopnje poškodbe jeter (fibroza). V času zdravljenja je treba izključiti grenivke, mlečni čičer, šentjanževko, rifampicin in antidepresive, fenobarbital (Corvalol itd.). Zdravila, ki vplivajo na absorpcijo zdravil v želodcu, je treba prenesti 2-4 ure po zdravljenju. Čez dan morate piti vsaj 2 litra čiste vode. Čaj in soda itd. 2 litra. Voda je potrebna za zmanjšanje zastrupitve telesa z razpadajočimi produkti virusa in zdravil. Sofosbuvir in daklatazvir je treba uporabljati sočasno s hrano in tako olajšati želodec. Tablete so zelo grenke, zato jih je bolje ne žvečiti. Prav tako jih je nemogoče piti z mlekom. Operite z obilo vode.
Sovaldi (Sovaldi) navodila za uporabo
FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI
Farmakodinamika. Mehanizem delovanja
ANTI-VIRUS AKTIVNOST
V študijah, v katerih so se uporabljali replikoni HCV, so bile vrednosti koncentracije (EC50) sofosbuvirja v primerjavi z replikoni polne dolžine genotipov 1a, 1b. 2a, 3a in 4a so bile 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 in 0,04 umol, in vrednosti EC50 sofosbuvirja proti himernim replikonom genotipa 1b, ki nosijo sekvence NS5B genotipov 2b, 5a ali 6a, so bile 0,014 - 0,015 μmol. Srednji EC50 ± SD fosfofubir za himerne replikone, ki prenašajo sekvence NS5B iz kliničnih izolatov, je bil 0,068 ± 0,024 μmol za genotip 1a; 0,11 ± 0,029 μmol za genotip 1b; 0,035 ± 0,018 μmol za genotip 2 in 0,085 ± 0,034 μmol za genotip Za.
Invitro antivirusna aktivnost sofosbuvirja glede na manj pogosta genotipa 4, 5 in 6 je bila podobna tisti pri genotipih 1, 2 in 3. V antivirusni aktivnosti sofosbuvirja v prisotnosti 40% humanega seruma niso opazili pomembne spremembe.
Odpornost na celično kulturo
Zmanjšana občutljivost na sofosbuvir je bila povezana z glavno mutacijo S282T v NS5B pri vseh raziskanih genotipih replikonov HCV (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a in 6a). Site-usmerjena mutageneza je potrdila, da je mutacija S282T v replikonih 8 genotipov odgovorna za zmanjšanje občutljivosti na sofosbuvir za faktor 2–18 in zmanjšanje sposobnosti podvajanja virusa za 89-99% v primerjavi z ustreznim divjim tipom virusa.
Rekombinantna NS5B polimeraza iz genotipov 1b, 2a, Za in 4a, ki izraža substitucijo S282T, je pokazala zmanjšano občutljivost na aktivni presnovek sofosbuvirja (GS-461203) v primerjavi s podobnimi polimerazami divjega tipa.
V kliničnih študijah
Od 991 bolnikov, ki so prejeli sofosbuvir kot del kliničnih študij (CI), je bilo 226 bolnikov izbranih za analizo odpornosti zaradi virološke odpovedi ali predčasne prekinitve študijskega zdravila in koncentracije HCV RNA> 1.000 ie / ml.
Primerjava z osnovno vrednostjo je bila ocenjena pri 225 od 226 bolnikov za spremembe zaporedja v NS5B in podatki o globinskem sekvenciranju (prag analize 1%) so bili pridobljeni pri 221 od teh bolnikov. Mutacija S282T, ki je odgovorna za odpornost na sofosbuvir, ni bila odkrita pri nobenem od teh bolnikov niti z metodo globokega sekvenciranja niti s sekvenciranjem populacije. Mutacija S282Tv NS5B je bila odkrita pri enem samem bolniku, ki je prejel monoterapijo s Sovaldijem. Mutacija S282T se je v naslednjih 8 tednih vrnila v divji tip, 12 tednov po prenehanju zdravljenja pa ni določila globinsko sekvenciranje.
Dve mutaciji NS5B, L159F in V321A sta bili ugotovljeni v vzorcih več bolnikov z genotipom HCV 3 v obdobju ponovitve po prenehanju zdravljenja v okviru CI. V izolatih bolnikov s takšnimi mutacijami ni bilo ugotovljenih sprememb fenotipske občutljivosti na sofosbuvir ali ribavirin. Poleg tega so bile mutacije S282R in L320F določene z globinskim sekvenciranjem med zdravljenjem pri bolniku z delnim odzivom na terapijo pred presaditvijo.
Klinični pomen teh podatkov ni znan. Vpliv polimorfizmov virusa HCV na učinkovitost zdravljenja Pri analizi učinkov izhodiščnih polimorfizmov na izid zdravljenja ni bilo statistično pomembne povezave med prisotnostjo katerekoli začetne variacije NS5BHG (mutacija S282T) in učinkovitostjo zdravljenja.
Navzkrižna odpornost
Replikoni HCV, ki izražajo mutacijo S282T, odgovorno za odpornost na sofosbuvir. so bili popolnoma dovzetni za druge skupine zdravil za hepatitis C. Sofosbuvir je ostal aktiven proti virusom z mutacijami L159F in L320F v genu za polimerazo NS5B, povezanim z odpornostjo na druge zaviralce nukleozidov. Sofosbuvir je popolnoma ohranil svojo aktivnost proti mutacijam, povezanim z odpornostjo proti drugim protivirusnim zdravilom z direktnim delovanjem z različnimi mehanizmi delovanja, kot so nenukleozidni NS5B inhibitorji polimeraze, NS3 proteazni inhibitorji in NS5A inhibitorji.
Učinkovitost sofosbuvirja je bila ocenjena v petih študijah, ki so vključevale 1568 bolnikov, starih od 19 do 77 let, s kroničnim hepatitisom C (CHC), ki so jih povzročili virusi genotipov 1 do 6.
Otroci
FARMAKOKINETIKA
SUCTION
Po peroralnem jemanju se je sofosbuvir hitro absorbiral in njegova maksimalna koncentracija (Cmax) v krvni plazmi je bila dosežena v 0,5–2 urah, ne glede na velikost odmerka. Cmax neaktivni presnovek (GS-331007) v krvni plazmi je bil dosežen 2-4 ure po jemanju zdravila.
Glede na rezultate populacijske analize farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z genotipi 1-6 HCV je bila površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC0-24) sofosbuvirja in neaktivnega presnovka (GS-331007) v ravnotežnem stanju 1010 ng * h / ml in 7200 ng * h / ml. V primerjavi z zdravimi prostovoljci je bila AUC0-24 sofosbuvirja in neaktivnega presnovka (GS-331007) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C 57% višja in 39% nižja.
Če vzamete en odmerek sofosbuvirja s standardizirano, visoko vsebnostjo maščob, je upočasnjena hitrost absorpcije sofosbuvirja. Popolnost absorpcije sofosbuvirja se je povečala za približno 1,8-krat, z rahlim učinkom na Smax. Uživanje živil z visoko vsebnostjo maščob ni vplivalo na izpostavljenost neaktivnega presnovka (GS-331007).
DISTRIBUCIJA
Sofosbuvir ni substrat za jetrne transporterje, vključno s polipeptidom, ki prenaša anion (OATP) 1B1 ali 1B3. Neaktivni presnovek (GS-331007), ki je izpostavljen aktivnemu izločanju preko ledvičnih tubulov, ni niti substrat niti zaviralec transporterjev ledvic, vključno z nosilcem organskih anionov (OAT) 1 ali 3, ali nosilec organskih kationov (OCT) 2, beljakovine za več zdravil (MRP2). glikoproteina P, proteina za odpornost na rak dojke (BCRP) ali transfernega proteina MATE1.
Približno 85% sofosbuvirja se veže na človeške plazemske beljakovine (podatki ex vivo), vezava pa ni odvisna od koncentracije zdravila v območju 1-20 µg / ml. Neaktivni presnovek (GS-331007) je minimalno vezan na proteine človeške plazme. Po enkratnem odmerku 400 mg [14C] -sofosbuvirja pri zdravih prostovoljcih je razmerje med radioaktivnostjo 14C v krvi / plazmi približno 0,7.
METABOLIZEM
Sofosbuvir se v jetrih obsežno presnavlja in tvori farmakološko aktiven nukleozidni (uridin) trifosfatni analog (GS-461203). Metabolna aktivacijska pot vključuje zaporedno hidrolizo molekule karboksilesteraze s katepsinom A (CatA) ali karboksilesterazo 1 (CES1) in cepitvijo fosforamidatnega proteina, ki veže nukleotid 1, s histidinskimi triadami (H1NT1), čemur sledi fosforilacija s pirimidinsko biosintezo nukleotida.
Defosforilacija povzroči nastanek nukleozidno neaktivnega (> 90%) presnovka, ki ga ni mogoče v celoti re-fosforilirati, in nima aktivnosti proti HCV in vitro.Sulfosubvir in neaktivni presnovek (GS-331007) nista niti substrati niti inhibitorja UGT1A1 ali CYP33 izoencimov. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg [14C] -sofosbuvirja je bila sistemska izpostavljenost sofosbuvirju in neaktivnemu presnovku (GS-331007) približno 4% oziroma> 90% sistemske izpostavljenosti snovi, povezanega z zdravilom (vsota AUCofosbuvirja in njegovih presnovkov). korekcija molekulske mase).
Odstranitev
Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg [14C] -sofosbuvirja je bil povprečni celotni očistek radioaktivnega odmerka večji od 92%, pri čemer se je približno 80%, 14% in 2,5% izločilo preko ledvic oz. Večina odmerka sofosbuvirja, ki ga izločajo ledvice, je bil neaktivni presnovek (GS-331007) (78%), medtem ko se je 3,5% izločilo kot sofosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja neaktivnega presnovka (GS-331007) s pretežno aktivnim izločanjem. Povprečni razpolovni čas sofosbuvirja in neaktivnega presnovka (GS-331007) je 0,4 ure oziroma 27 ur.
Ugotovili so, da sofosbuvir v odmerkih od 200 mg do 400 mg AUCofosbuvirja in neaktivnega presnovka (GS-331007), če ga jemljemo na prazen želodec, skoraj sorazmerno z odmerkom.
Farmakokinetika v posebnih skupinah bolnikov
Otroci
Farmakokinetičnih parametrov sofosbuvirja in neaktivnega presnovka (GS-331007) pri otrocih niso ugotovili.
Starejši bolniki
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C je bilo dokazano, da v starostnem razponu od 19 do 75 let starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sofosbuvirju in neaktivnemu presnovku (GS-331007). V okviru CI je bila stopnja odziva pri bolnikih, starih 65 let in več, in pri mladih bolnikih podobna.
Spol in rasa
Ni klinično pomembnih razlik v farmakokinetičnih parametrih sofosbuvirja in neaktivnega presnovka, odvisno od spola in rase bolnikov. Ledvična odpoved V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina, CK,> 80 ml / min), ki niso bili okuženi s HCV, blago, zmerno in hudo resnost ledvične odpovedi je bila AUCo-infofosbuvir višja za 61%, 107%. in 171%, aAUCoinf neaktivni presnovek (GS-331007) je bil višji za 55%, 88% oziroma 451%.
Pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic (CRF) v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo je bila AUCo-infofosbuvir za 28% višja, če so sofosbuvir jemali 1 uro pred hemodializo, in 60% več, če so sofosbuvir jemali 1 uro po hemodializi. Neaktivnega presnovka AUCo-inf (GS-331007) pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ni bilo mogoče zanesljivo določiti.
Vendar pa podatki kažejo vsaj 10-kratno in 20-kratno povečanje izpostavljenosti neaktivnega presnovka (GS-331007) pri bolnikih s CRF pri jemanju sofosbuvirja 1 uro pred hemodializo ali ob jemanju sofosbuvirja 1 uro po hemodializi, v primerjavi z bolniki. z normalnim delovanjem ledvic. Glavni neaktivni presnovek (GS-331007) se lahko učinkovito odstrani s hemodializo (očistek je približno 53%).
Po 4-urni hemodializi se izloči približno 18% sprejetega odmerka zdravila. Bolnikom z blago do zmerno ledvično insuficienco ni treba spremeniti odmerka zdravila. Varnost sofosbuvirja pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco in bolnikih s končno ledvično boleznijo ni bila ovrednotena (glejte poglavja "Odmerjanje in uporaba" in "Kontraindikacije").