Uradna statistika SZO navaja, da je najmanj 150 milijonov ljudi nosilcev virusa hepatitisa C (okužba s HCV). Med njimi 300 tisoč ljudi vsako leto umre zaradi odpovedi jeter zaradi virusne obremenitve. V Rusiji, statistika o številu okuženih "plava" zaradi pomanjkanja zanesljivih podatkov. Vendar pa strokovnjaki menijo, da je epidemiologija v Ruski federaciji približno 5-7 milijonov okuženih, kar ustreza 2,5% celotnega prebivalstva države.
"Prosta" obravnava v Ruski federaciji
Danes je edino zdravljenje hepatitisa C potek interferona, po možnosti v kombinaciji z Ribavirinom, čeprav je klinično dokazano, da njegova učinkovitost ne presega 40%. Poleg tega ga ni mogoče imenovati široko dostopnega, saj je potreben potek 12–36 mesecev, katerega stroški znašajo od 0,5 do 1 milijona rubljev. V povprečju zdravljenje enega pacienta stane 840 tisoč rubljev.
V zvezi s tem Ministrstvo za zdravje Ruske federacije izvaja posebne programe tako imenovanega brezplačnega zdravljenja. Od 2007 do 2009 V različnih regijah države so bili financirani bolniki s kroničnim hepatitisom C. Vendar pa je v resnici zaradi ogromnega seznama birokratskih postopkov le 10% bolnikov, ki so potrebovali, prejelo prosti tečaj. Od leta 2010 so brezplačno začeli zdraviti le tiste, ki so hkrati okuženi z okužbo s HCV in HIV. Tako je večina državljanov Ruske federacije dejansko ni na voljo.
Lahko rečemo, da je bil avgusta 2016 uveden program delitve tveganja, ki ga nadzira glavni hepatolog Ministrstva za zdravje, P.O. Bogomolov. Posebnost tega programa je spremeniti paradigmo izvajanja dejavnosti trgovanja s strani farmacevtskih podjetij. To pomeni, da bodo zdravila za bolnike s hepatitisom C zagotovljena z odloženim plačilom. Poleg tega bodo celotni stroški proizvodnje plačani le, če bodo bolniki po uporabi drog resnično postali boljši.
V teku so pogajanja o podobni shemi sodelovanja z več farmacevtskimi podjetji. Poleg tega, glede na Bogomolov, ne samo domače, ampak tudi tuji proizvajalci izrazili željo, da sodelujejo v tem projektu. Vendar pa posebne blagovne znamke še niso bile imenovane in še ni znano, s katerimi birokratskimi težavami se bodo ljudje morali soočiti, da bi lahko sodelovali v tem programu.
Nova zdravila
Ne le visoka razširjenost okužb spodbuja znanstvenike k razvoju novih zdravil, temveč tudi nizko učinkovitost, visoke stroške in številne neželene učinke, ki so značilni za klasično zdravljenje z interferonom in ribavirinom. Glavni poudarek raziskav je razvoj zdravil, ki neposredno uničujejo virus in zmanjšujejo njegovo razmnoževanje brez hepatotoksičnih stranskih učinkov. Pomembno vlogo imajo študije molekularne strukture virusa za izolacijo glavnih fragmentov DNA, ki spodbujajo razvoj patološkega procesa.
Med raziskavo smo razvili inhibitorje virusnih polimeraz in proteinov, ki so pokazali dokaj visoko učinkovitost. Vendar pa večina zdravnikov meni, da ta zdravila niso neodvisna in so učinkovita le v kombinaciji z interferonom. Vendar pa nekatere napredne oblike zdravil omogočajo spreminjanje protivirusnega zdravljenja, opuščanje hepatotoksičnih učinkovin.
Če se ime zdravila konča s "-previr", potem spada v skupino zaviralcev virusne proteaze, če je "-buvir" - potem na zaviralce polimeraze in če je "-azvir" - potem na inhibitorje NS5A proteinov. Eksperimentalne droge, zlasti mikro-RNA blokatorji virusa (Miravirsen), so vključene v ločeno skupino.
Telaprevir, Botseprevir, Narlaprevir
Prvi uspešni razvoj na področju ustvarjanja učinkovitih zdravil za okužbo s HCV so bili zdravili Telaprevir (Inviso) in Boceprevir. Ta zdravila, usmerjena v skupino proteaznih inhibitorjev, so bila razvita leta 2011. V ZDA in Evropi so bila tri leta opravljena klinična preskušanja, zaradi česar je bila ugotovljena njihova učinkovitost.
Do nastopa telaprevira in boceprevirja je bil v letu 2004 razvit zaviralec proteaze BILN 206. Študije so pokazale, da je ta snov dva dni zmanjšala virusno obremenitev za 100–1000 krat. Vendar pa zdravilo ni bilo dano v prodajo zaradi visoke kardiotoksičnosti.
Zdaj je zdravilo Telaprevir (potek 12 tednov) in boceprevir (potekalo 24 tednov) predpisano v obliki skupnega tristopenjskega zdravljenja, ki ga bolniki precej dobro prenašajo. Koncept trifazne terapije pomeni sočasno sprejemanje telaprevira ali boceprevirja, interferona in ribavirina. Med stranskimi učinki je morda prišlo do rahlega srbenja kože in motnje okusne motnje. Ugotovljeno je bilo, da se učinkovitost teh zdravil znatno poveča s 34% na 81%, če je bolnik že jemal Interferon in Ribavirin. Toda medtem ko je povprečna učinkovitost teh zdravil le 60%.
Ugotovljeno je, da Telaprevir prispeva k kopičenju v telesu odpornih mutagenih oblik virusa. Čeprav zdravniki menijo, da so že nastali med patogenezo hepatitisa C. Število mutagenov je 0,2–2% vseh virusnih celic.
Bolj zanimiv razvoj lahko imenujemo Narlaprevir - zdravilo, ki so ga leta 2009 ustvarili ruski znanstveniki. Takoj po sintezi stabilnega molekularnega kompleksa so se začela obsežna klinična preskušanja, leta 2016 pa so bili pridobljeni zanesljivi rezultati. Pokazalo se je, da je po šestmesečnem poteku med bolniki s 1. genotipom okužbe z HCV ugotovljen trajni virološki odziv pri 89% primarnih bolnikov in pri 70% tistih, ki so že prejemali terapijo z interferonom. Ti rezultati so zelo pomembni, saj je zdravljenje z zdravilom Interferon + Ribavirin pokazalo pozitiven trend pri 59% oziroma 24% bolnikov.
Razvoj Narlaprevirja je potekal v sodelovanju z Teksaškim inštitutom za jetra, pri čemer je bilo za ta projekt porabljenih 700 milijonov rubljev, od tega 120 milijonov iz proračunskih sredstev. Napovedano je bilo, da se bo to zdravilo sprostilo na širokem trgu, proizvajalec pa je obljubil, da bo njegova cena nekajkrat nižja od njenih tujih partnerjev. Obstajajo dokazi, da se zdaj proizvaja v Yaroslavl rastlin drog in se prodaja pod blagovno znamko Arlansa.
Sofosbuvir
Druga smer med novimi zdravili je Sofosbuvir, nukleotidni analog, ki se prodaja pod blagovno znamko Sovaldi. Vključena je v seznam najpomembnejših zdravil WHO, vendar se lahko njeni stroški imenujejo za pretirano običajno osebo. Trenutno se uporablja več režimov zdravljenja s Sofosbuvirjem:
Klinična preskušanja so pokazala, da lahko uporaba Sofosbuvira skrajša trajanje terapije z interferonom 2 do 4-krat in znatno zmanjša število neželenih učinkov.
Glavne proizvodne sile so locirane v Indiji, in tu se proizvaja pod ducatom različnih komercialnih imen. Hkrati pa se v resnici vsi proizvajajo v dveh tovarnah v različnih mestih in ni bistvene razlike med značilnostmi proizvodnje. Tablete prvega podjetja ali tovarne (Hetero Laboratories Limited) imajo svetlo rumeno barvo z napisom "S14" in "H" na straneh. Tablete drugega podjetja (Natco Pharma Limited) so izdelane v rjavi barvi in imajo napis "400". To je celotna razlika, njihova sestava in načelo farmakološkega delovanja sta enaka.
Najpomembneje je, da so vsi prodani izdelki Sofosbuvir enake tablete, proizvedene v Indiji. Razdeljeni so le z različnimi imeni in različnimi cenami, kar pomeni, da gre za tržni potek posrednikov. Zato ni smiselno jemati dražjega zdravila, saj je že drago. Med prodanimi generičnimi zdravili (visokokakovostnimi partnerji) lahko pazite na Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir itd.
Sofosbuvir +...
Od leta 2013 do danes Sofosbuvir ostaja ena najpomembnejših sestavin terapije brez interferona. Zato se uporablja kot glavna zdravilna učinkovina v kombinaciji z drugimi zdravili. Kot rezultat sinteze več kemičnih sestavin so nastali pripravki z naslednjimi komercialnimi imeni:
- Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - ta inhibitor polimeraze je odobril FDA, odgovoren za spremljanje in kakovost zdravil v ZDA, kot učinkovito orodje brez terapije z interferonom za korekcijo bolnikov s katerim koli genotipom HCV. Ljudje brez ciroze dobijo trimesečni tečaj, katerega učinkovitost je 100% pri 2., 4. in 6. genotipih, 98% pa z ostalimi. Bolnikom s kompenzirano cirozo predpisujemo trimesečni tečaj, katerega učinkovitost po rezultatih kliničnih preskušanj znaša 83%. Če dajete ljudem zdravilo 6 mesecev, se pri 86% bolnikov doseže trajni virološki odziv. Tisti, ki trpijo zaradi dekompenzirane stopnje ciroze, so skupaj z Ribavirinom pokazali šestmesečni potek Epclusa, ki je omogočil zdravljenje 94% bolnikov. Vendar je treba opozoriti, da je strošek te droge v ZDA 75.000 USD;
- Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) je tretje zdravilo, ki ga je odobrilo WHO za zdravljenje kroničnega hepatitisa C, vendar je učinkovito le pri prvem genotipu. Kot rezultat kliničnih preskušanj je bilo dokazano, da je učinkovitost zdravila Harvoni enaka pri monoterapiji in s sočasnim dajanjem zdravila Ribavirin. Trajen virološki učinek je opažen pri 99% bolnikov z fibrozno degeneracijo jeter in pri 95% bolnikov s cirozo. Do leta 2015 je bilo zdravilo Sovaldi kupljeno v Gruziji za državni program zdravljenja, v katerem je padlo 20 tisoč ljudi od 160 tisoč ljudi, ki potrebujejo pomoč. V letu 2016 se je gruzijsko ministrstvo za zdravje odločilo za nakup Harvonija, saj je takšen režim zdravljenja nekoliko cenejši in učinkovitejši. Generiki Hepcinat LP in Twinvir imata podoben učinek in učinek.
Vprašanje priporočljivosti nakupa generičnih zdravil je zdaj odprto. Tisti, ki prejemajo drago zdravljenje z originalnimi zdravili v Nemčiji, Izraelu ali Združenih državah, trdijo, da lahko le to pomaga. Ljudje z bolj skromno finančno situacijo pravijo, da ni treba preveč plačati, ker generična zdravila prav tako pomagajo okrevati. Zato se spori rešujejo le finančno. Konec koncev, če trimesečni tečaj Harvoni stane 50.000 $, potem bo isti Twinvir stal 2100 $.
Vendar je pri nakupu analogov zelo pomembno, da ne naletite na ponaredek. Uradna generična proizvodnja z licencirano franšizo se nahaja samo v Indiji. Kakovost analogov, proizvedenih na Kitajskem ali v Egiptu, je še vedno v dvomih.
Nerazumno visoke cene zdravil, kot so Harvoni, Telaprevir in drugi proizvajalci, pojasnjujejo tako: »še vedno je cenejše in varnejše kot presaditev«. To pomeni, da so taki stroški komercialno oblikovani in nepovezani s tehnološkimi težavami pri proizvodnji zdravil.
Sofosbuvir + Daklatasvir / Simeprevir
Poleg kombiniranih zdravil, ki jih sestavljajo Sofosbuvir, lahko bolnik zdravilo jemlje ločeno, na primer Sofosbuvir z Daclatasvirjem ali Simeprevirjem. Kombinacija Sofosbuvir + Ledipasvir se zaradi sproščanja zdravila Harvoni in generičnih zdravil ne obravnava več kot kombinacija dveh ločenih zdravil.
V zvezi z zdravilom Daclatasvir in Simeprevir sta bili obe v letu 2015 sproščeni kot dodatek k Sofosbuvirju, da bi povečali njegovo učinkovitost. Vendar pa je prisotnost teh sestavnih delov samo povečala stroške splošne terapije za 66.000 dolarjev, zaradi česar je znašala 170.000 dolarjev (leta 2015, ZDA). Prednost ima ena ali druga vrsta zdravljenja, odvisno od anamneze in trenutnega stanja bolnika. Zdaj zdravniki ponujajo takšne načine zdravljenja:
VICTRELIS ® (Boseprevir)
Cena: Približna cena na začetku leta 2013 je 4000 $ na paket (mesečna cena).
Sestava:
učinkovina: boceprivir;
1 kapsula vsebuje 200 mg boceprevirja;
mikrokristalna celuloza, laktoza, preželatiniran škrob, natrijeva kroskarmeloza, natrijev lauril sulfat, magnezijev stearat.
Kapsula: pokrov vsebuje rdeči železov oksid (E 172), rumeni železov oksid (E 172), ohišje titanovega dioksida, želatino: vsebuje rumeni oksid (E 172), titanov dioksid, želatino.
Oblika odmerka
Kapsule
Farmakoterapevtska skupina
Protivirusna zdravila za sistemsko uporabo. Zaviralci proteaze.
Oznaka ATC J05A E12.
Klinične značilnosti.
Indikacije za uporabo
Zdravilo VICTRELIS ® (boceprevir) je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, pri odraslih bolnikih (18 let in starejših) s prvim genotipom virusa in kompenzirano boleznijo jeter, vključno s cirozo jeter, ki še niso prejemale zdravljenja, ali tistimi, ki niso t predhodno zdravljenje z interferonom in ribavirinom. Zdravila VICTRELIS ® se ne sme uporabljati kot monoterapija, ampak samo v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom.
• občutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov zdravila.
• Kombinirana uporaba z zdravili, katerih očistek je v veliki meri odvisen od CYP3A4 / 5, in visoke koncentracije v plazmi, ki vežejo težke in / ali življenjsko nevarne pojave: midazolam in triazolam, bepridil, pimozid, lumefantrin, halofantrin, inhibitorji tirozin kinaze, simvastatin, lovastatin in derivati ergota.
Odmerjanje in uporaba.
Zdravljenje z zdravilom Viktrelis mora opraviti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa C. t
VICTRELIS ® se uporablja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Odmerek
VICTRELIS ® je 800 mg (štiri kapsule po 200 mg) trikrat na dan (vsakih 7-9 ur) z obroki. Doziranje je lahko različno za različne skupine bolnikov, na primer za bolnike s cirozo jeter.
Največji odmerek je 2400 mg.
Jemanje zdravila brez hrane lahko privede do zmanjšanja njegove učinkovitosti.
Shema uporabe zdravila VICTRELIS ® kot del kombiniranega zdravljenja pri bolnikih brez ciroze jeter, ki pred tem niso bili deležni zdravljenja, delno so se odzvali ali se ponovili med predhodnim zdravljenjem z interferonom in ribavirinom.
• Začetek zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom 4 tedne (od 1. do 4. tedna zdravljenja).
• Dodajanje zdravila VICTRELIS ® 800 mg (štiri kapsule 200 mg) trikrat na dan (vsakih 7-9 ur)
skupaj s peginterferonom alfa in ribavirinom po 4 tednih zdravljenja. Na podlagi bolnikovega odziva na zdravljenje (izginotje HCV-RNA in na 8., 12. in 24. teden zdravljenja) se določi trajanje zdravljenja (glej tabelo 1).
Tabela 1. Določitev trajanja zdravljenja
Če je bolnikova raven HCV-RNA v 12. tednu večja ali enaka 100 IU / ml ali je zaznana v 24. tednu, je treba zdravljenje zaključiti.
Raven HCV-RNA v plazmi se meri z analizatorjem Roche COBAS ® TaqMan ®.
s spodnjo mejo kvantifikacije 25 IU / ml.
Vsi bolniki s cirozo in bolniki z ničelnim odzivom
Priporočeno trajanje zdravljenja je 48 tednov: 4 tedne zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom + 44 tednov zdravljenja s peginterferonom alfa, ribavirinom in Victrelosom (glejte pravila za prekinitev zdravljenja, tabela 1). Zdravljenje s peginterferonom alfa, ribavirinom in zdravilom Victreis po prvih 4 tednih zdravljenja s peginterferonom alfa in ribavirinom naj traja vsaj 32 tednov. Če se tveganje za neželene učinke zdravila Victralis poveča (pogosteje - anemija) in če bolnik ne prenaša zdravljenja, je treba razmisliti o možnosti prejemanja samo peginterferona alfa in ribavirina v zadnjih 12 tednih zdravljenja. Če bolnik izpusti odmerek in manj kot 2 uri ostane do naslednjega odmerka, je treba izpuščen odmerek preklicati. Če bolnik zgreši odmerek in ostane več kot 2 uri pred naslednjim odmerkom, je treba izpuščen odmerek vzeti ob obrokih in ponovno vzpostaviti običajno shemo.
Zmanjšanje odmerka zdravila Victralis ni priporočljivo. Če ima bolnik resne neželene učinke, povezane s peginterferonom alfa in / ali ribavirinom, je treba odmerke teh zdravil zmanjšati (glejte navodila za uporabo teh zdravil v medicini). Zdravila Victralis se ne sme dajati, če peginterferon alfa in ribavirin nista uporabljeni.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z ledvično in / ali jetrno insuficienco katere koli resnosti ne potrebujejo prilagoditve odmerka. Zdravila Victrelos niso proučevali pri bolnikih z dekompenzirano cirozo.
Slika 1 Zdravljenje pri predhodno nezdravljenih odraslih bolnikih brez ciroze
Slika 2 Zdravljenje pri odraslih bolnikih, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje neučinkovito
Slika 3: Terapija, ki jo določajo virološki odzivi, pri osebah, ki ne odgovarjajo, in vseh bolnikih s cirozo
Najpogostejši neželeni učinki kombiniranega zdravljenja z zdravilom Viktralis in peginterferonom alfa in ribavirinom so bili šibkost, anemija, slabost, glavobol. Najpogostejši vzrok za zmanjšanje odmerka je bila anemija, ki je bila pogostejša pri bolnikih, ki so uporabljali zdravilo Victralis v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom, kot pri tistih, ki so peginterferon alfa-2b in ribavirin jemali ločeno. Neželeni učinki, našteti v preglednici 2, se lahko po pogostnosti razvrstijo v naslednje kategorije: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do ® za plodnost, ki je bila obrnjena.
Študij o uporabi zdravila Victrelos pri nosečnicah niso opravili, zato je zdravilo med nosečnostjo kontraindicirano. Ženske v rodni dobi med uporabo zdravila morajo uporabljati učinkovita kontracepcijska sredstva.
Boceprevir se izloča v materino mleko, zato je nemogoče izključiti tveganje učinka zdravila na novorojenčke in dojenčke. Zaradi verjetnosti neželenih učinkov pri dojenčkih je treba dojenje prekiniti pred zdravljenjem.
Varnost in učinkovitost boceprevirja pri otrocih še nista ugotovljeni.
Funkcije aplikacije
Zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirinom lahko povzroči anemijo v 4. tednu zdravljenja. Dodatek dvojnega zdravljenja z zdravilom Viktralis je povezan z dodatnim znižanjem koncentracije hemoglobina do 1 g / dl 8. tedna. Tako je pred začetkom zdravljenja, 4. in 8. tedna in v prihodnosti potrebno skrbno spremljati krvni test. Če je koncentracija hemoglobina v serumu pod 10 g / dl (ali 6,2 mmol / l), je treba prilagoditi anemijo.
Preverjanje zmanjšanja odmerka in / ali prekinitve jemanja ribavirina je navedeno v navodilih za ribavirin.
Zdravljenje z zdravilom Victreis lahko vodi tudi do nevtropenije, katere resnost je večja kot pri uporabi peginterferona alfa-2b in ribavirina. Pri zdravilu Victreis so opazili večjo pogostnost življenjsko nevarnih okužb kot v kontrolni skupini. Spremljanje števila nevtrofilcev je treba izvajati na začetku zdravljenja in redno med zdravljenjem. Priporočljiva je hitra ocena in zdravljenje okužbe.
Število trombocitov, ki so jemali zdravilo VICTRELIS ®, se je prav tako zmanjšalo v primerjavi z bolniki, ki so jemali dvojni odmerek zdravila. Druge spremembe laboratorijskih parametrov so bile povezane s povečanjem bolnikovih trigliceridov v krvi, sečne kisline in skupnega holesterola.
Kombinirana uporaba peginterferona alfa-2a v primerjavi s peginterferonom alfa-2b
Kombinacija zdravila Victralis in peginterferona alfa-2a je bila povezana z večjo pogostnostjo nevtropenije in okužb.
Zdravila, ki vsebujejo Drospirenon
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki vsebujejo drospirenon, in pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, ki varčujejo s kalijem, zaradi pojava hiperkaliemije. Da bi to preprečili, je treba razmisliti o uporabi drugih kontracepcijskih sredstev.
Uporaba pri bolnikih z ničelnim odzivom
Na podlagi podatkov iz retrospektivne analize, ki je bila izvedena na 4. teden pri bolnikih, ki so jemali peginterferon alfa-2b in ribavirin v primerjavi z izhodiščem, imajo lahko bolniki z ničelnim odzivom nekatere pozitivne reakcije, če se dodajo zdravilu VICTRELIS ®.
Monoterapija z zaviralci proteaz HCV
Na podlagi rezultatov kliničnih študij uporaba zdravila Victreis ni mogoča brez kombiniranega zdravljenja virusa hepatitisa C z visoko verjetnostjo povečanja odpornosti. Ni znano, kakšen učinek zdravljenja z zdravilom Victrelis bo imel na aktivnost inhibitorjev proteaze HCV, ki so bili uvedeni kasneje, vključno s ponavljajočim se zdravljenjem z zdravilom Vikrelis.
Uporaba pri bolnikih z okužbo s HIV
Varnost in učinkovitost zdravila Victralis kot monoterapije in v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom za zdravljenje genotipa kroničnega hepatitisa C 1 pri bolnikih z okužbo s HIV in HCV ni bila dokazana. Klinične raziskave še potekajo.
Uporaba pri bolnikih z virusnim hepatitisom B
Uporaba pri bolnikih s presaditvijo organov.
Uporaba pri bolnikih z drugimi genotipi virusnega hepatitisa C
Obstajajo dokazi o tveganju podaljšanja intervala QT.
Uporaba pri bolnikih z redkimi dednimi boleznimi
Bolniki z redkimi dednimi boleznimi v obliki intolerance za galaktozo, pomanjkanjem Lapp laktaze, malabsorpcijo glukoze in galaktoze ne smejo uporabljati tega zdravila.
Starejši bolniki
Število bolnikov, starejših od 65 let, ki so bili vključeni v klinične študije VICTRELIS ®, ni bilo dovolj za določitev razlike v odmerjanju. Izkušnje kažejo, da ni klinično pomembne razlike med odzivom starejših in mladih bolnikov.
Sposobnost vplivanja na hitrost reakcije pri vožnji motornega prevoza ali drugih mehanizmov
Nekatere reakcije pri uporabi zdravila Victelis v kombinaciji s pegiliranim interferonom alfa in ribavirinom lahko vplivajo na hitrost reakcije. Individualni odziv na zdravilo VICTRELIS ® v kombinaciji s pegiliranim interferonom alfa in ribavirinom lahko niha. Bolnike je treba obvestiti o primerih šibkosti in omotici (glejte "Neželeni učinki"). Za več informacij o pegiliranem interferonu alfa in ribavirinu glejte ustrezna navodila.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge vrste interakcij
Zdravilo Victrelos je močan zaviralec CYP3A4 / 5. Zdravila, ki se prvotno presnavljajo s CYP3A4 / 5, bi lahko imela večji učinek pri jemanju zdravila VICTRELIS ®, kar lahko poveča ali podaljša terapevtske učinke in neželene učinke (glejte tabelo 3). Victralis ne zavira ali inducira drugih encimov CYP450. Zdravilo se delno presnavlja z encimom CYP3A4 / 5. Kombinirana uporaba zdravila VICTRELIS ® z zdravili, ki inducirajo ali zavirajo CYP3A4 / 5, lahko poveča ali oslabi učinek zdravila Victreis.
Zdravilo Victelis v kombinaciji s pegiliranim interferonom alfa in ribavirinom je kontraindicirano, če ga jemljemo skupaj z zdravili, katerih očistek je v veliki meri odvisen od CYP3A4 / 5, in pri zvišanih plazemskih koncentracijah, ki vežejo težka in / ali smrtno nevarna stanja, to so: peroralni midazolam, amiodaron, astemizol, bepridil, pimozid, propafenon, kinidin in derivati ergota (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilmergonin).
Podatki za farmakokinetične interakcije
Zdravila za terapevtske namene
Interakcija *
Priporočila za lokalni sprejem
Ketokonazol
(ketokonazol 400 mg 2-krat na dan + 400 mg zdravila Victreis)
boceprevir AUC% 131%
boceprevir Cmaks 41%
boceprevir Cmin ne uporablja
Kombinacija zdravila Victralis in ketokonazola (ali drugih antimikotikov) je predpisana zelo previdno.
Zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze
Tenofovir
(Tenofovir 300 mg enkrat na dan + 800 mg zdravila Victelis 3-krat na dan)
boceprevir AUC% 8% **
boceprevir Cmaks 5%
boceprevir Cmin % 8%
AUC Tenofovirja% 5%
tenofovir Cmaks % 32%
Za zdravilo Victralis in Tenofovir prilagoditev odmerka ni potrebna.
Ne-nukleozidni inigibiori in overbreating transkriptaze
Efavirenz
(efavirenz 600 mg enkrat + viclis 800 mg 3-krat na dan)
boceprevir AUC% 19% **
boceprevir Cmaks % 8%
boceprevir Cmin % 44%
efavirenz AUC 20%
efavirenz Cmaks % 11%
Koncentracija zdravila Victrelis v plazmi pred naslednjim odmerkom je bila zmanjšana, če so ga jemali skupaj z efavirenzem. Klinični izid tega zmanjšanja ni bil neposredno ovrednoten.
Ritonavir
(ritonavir 100 mg enkrat + viclis 400 mg 3-krat na dan)
boceprevir AUC% 19%
boceprevir Cmaks % 27%
boceprevir Cmin % 4%
Ni podatkov o uporabi ritonavirja v kombinaciji z zaviralci proteaz. Za zdravilo Victralis in ritonavir prilagajanje odmerka ni potrebno.
Drospirenon / etinil estradiol
(Drospirenon 3 mg enkrat + etinilestradiol 0,02 mg enkrat + Victreis 800 mg 3-krat na dan)
AUC drospirenona% 99%
Drospirenon Cmaks % 57%
AUC etinilestradiola% 24%
(Drospirenon je zaviralec CYP3A4 / 5)
Bolniki morajo biti previdni pri stanjem, ki lahko vodi do hiperkalemije ali pri bolnikih, ki jemljejo diuretike, ki varčujejo s kalijem. Upoštevati je treba uporabo drugih kontracepcijskih sredstev.
Midazolam (peroralno)
(4 mg enkrat peroralno + vikrelis 800 mg 3-krat na dan)
Midazolam AUC% 430%
Midazolam Cmaks 177%
Kombinirana uporaba z zdravilom Viktralis je kontraindicirana
* Interakcija Victrelis z drugimi zdravili (sprememba povprečne ocene razmerja Victreis v kombinaciji z zdravili, ki jih jemljemo sočasno / Victreis ločeno): ↓ - zmanjšanje povprečne ocene razmerja> 20% ↑ - povečanje povprečne ocene razmerja> 25%; nobenega učinka (-) - zmanjšanje povprečne ocene razmerja ≤ 20% ali povečanje povprečne ocene razmerja ≤ 25%.
‡ V kohortni študiji s kombinirano terapijo je površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) 200 mg in 400 mg.
Farmakološke lastnosti
Victrelos je zaviralec proteaze NS3 virusa hepatitisa C (HCV). Kovalentno, vendar se veže nazaj na aktivno serinsko (Ser139) NS3 proteazo z uporabo funkcionalne skupine (alfa) -ketoamida, ki zavira virusno replikacijo v gostiteljskih celicah, okuženih s HCV. Antivirusna aktivnost v celični kulturi v biokemičnem vzorcu ocenjuje antivirusno aktivnost relativno Botsprevirja s počasno vezavo inhibitorjev NS3 proteaze v HCV replikonskem sistemu. V 72-urnem testu celične kulture so bile vrednosti inhibitornih koncentracij IC50 in IC90 za boceprevir približno 200 nM oziroma 400 nM. Zmanjševanje količine replik RNA je zelo pomembno v času zdravljenja. Zdravljenje z IC90 v 72 urah je povzročilo 1 log zmanjšanje ravni RNA replikona. Nadaljevanje zdravljenja 15. dne je povzročilo 2 log zmanjšanje ravni replikona RNA. Ocena različnih kombinacij boceprevirja in interferona alfa-2b, ki dajejo 90% inhibicijo replikonske RNA, je pokazala dodaten učinek; ugotovljeni so bili znaki interakcije ali antagonizma.
Odpornost na zmago smo določili v biokemičnih in replikonskih vzorcih. Učinek zdravila Victrelis se je zmanjšal (2 do 10-krat) z naslednjimi glavnimi rezistentnimi aminokislinskimi mutanti, povezanimi z odpornostjo (RAV): V36M, T54A, R155K in V170A. Izguba učinkovitosti (več kot 50-krat) je bila opažena z aminokislinskimi mutanti, povezanimi z odpornostjo: A156T. Replikon, ki nosi mutant A156T, je manj uspešen kot replikon, ki ga nosijo drugi RAV. Večkratno povečanje odpornosti za dvojno RAV je približno enako zmnožku kazalnikov odpornosti posameznih RAV: kombinirana analiza bolnikov, ki pred tem niso bili zdravljeni, in bolnikov, katerih predhodno zdravljenje se je izkazalo za neučinkovito, ki je 4 tedne prejemala peginterferon alfa-2b in ribavirin, nato pa so jim dodatno dajali Victralis 800 mg 3-krat na dan v študijah faze III je pokazalo, da je imelo RAV 15% bolnikov, ki niso bili v izhodišču. Analiza vzorcev je pokazala, da je imelo 53% bolnikov, ki so jemali zdravilo Viktralis, ki ni doseglo trajnega virološkega odziva, RAV, ki ni bil v izhodišču. Pri teh bolnikih so bili najpogosteje odkriti aminokislinski nadomestki V36M (61%), R155K (68%) pri bolnikih, okuženih z virusi genotipa 1a, in T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) in V170A (32%). pri bolnikih, okuženih z virusi genotipa 1b. Pri bolnikih, ki so jemali zdravilo Victelis, je bila občutljivost na interferon (določena z zmanjšanjem ≥ 1-log10 virusne obremenitve na 4. teden zdravljenja) povezana z odkrivanjem manjšega števila RAV, med temi bolniki pa je imela RAV 6% in med bolniki z zmanjšanjem virusne obremenitve. 4. tedna zdravljenja
Boseprevir se je po dajanju absorbiral s povprečno Tmax 2 uri. AUC, Cmax in Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja se niso povsem povečali sorazmerno z odmerki, posamezne ravni interakcij pa so se precej prekrivale pri 800 mg in 1200 mg, kar kaže na manjšo absorpcijo pri večjih odmerkih. Kopičenje je minimalno in farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po približno enem dnevu jemanja zdravila 3-krat na dan, pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali boceprevir le 800 mg 3-krat na dan, je bil učinek zdravila označen z naslednjimi indikatorji: AUC (t) 6147 ng-g / ml Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Rezultati farmakokinetične študije so bili enaki za zdrave prostovoljce in bolnike, okužene s HCV.
Absolutne biološke uporabnosti zdravila Victreis niso preučevali.
Zdravilo Victrilis je treba uporabljati skupaj s hrano. S tem vnosom 800 mg 3-krat na dan je hrana izboljšala izpostavljenost boceprevirju za 60% v primerjavi s teškim odmerkom. Biološka uporabnost boceprevirja je bila podobna ne glede na vrsto živila (npr. Visoka ali nizka vsebnost maščob) in ali je bilo zdravilo vzeto 5 minut pred obroki, med obroki ali takoj po obroku.
Boceprevir ima povprečni volumen porazdelitve (Vd / F) približno 772 litrov, ko doseže ravnotežno koncentracijo. Po zaužitju enkratnega odmerka zdravila je 800 mg vezave na beljakovine v plazmi približno 75%. Boseprevir vzamemo v obliki mešanice približno dveh enakih delov diastereomerov, ki hitro obstajata v krvni plazmi. Razmerje diastereomerov je 2: 1, pri čemer so dominantni diastereomeri farmakološko aktivni in so drugi diastereomeri neaktivni.
Študije in vitro kažejo, da se botsprevir presnavlja primarno z Alda-keto-reduktazo v presnovke z zmanjšanimi ketoni, ki niso aktivni proti virusu hepatitisa C. Po peroralnem dajanju 800 mg boceprevirja, označenega s 14C, so bili največji krvni presnovki v krvi diastereomerno zmes metabolitov z reduciranimi ketoni, katerih izpostavljenost presega izpostavljenost boceprevirju za približno 4-krat.
Boseprevir se sprosti iz plazme s povprečnim razpolovnim časom (t½) približno 3,4 ure. Povprečni celotni očistek (CL / F) boceprevirja iz telesa je približno 161 l / h.Po peroralnem dajanju 800 mg 14C-označenega boceprevirja se je približno 79% odmerka izločilo z blatom in 9% z urinom. Ti podatki kažejo, da se boceprevir izloča predvsem skozi jetra.
Osnovne fizikalne in kemijske lastnosti: bel ali skoraj bel prašek v kapsulah velikosti "0", ki so sestavljene iz rumenkastega (belega) telesa z neprozorno oznako ID zdravila "314", nanesene v rdeči barvi, in rumenkasto rjave kapice z logotipom, nanaša se v rdeči barvi.
Shranjujte pri temperaturi 2 do 8 ° C izven dosega otrok. Shranjevanje je možno pri temperaturi, ki ni višja od 30 ° C, vendar le za 3 mesece.
336 kapsul (12 kapsul v pretisnem omotu, 7 blistrov v notranji škatli, 4 notranje škatle v zunanji škatli št. 1).
Proizvajalec "v razsutem stanju": Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur / Schering-Plough (Singapur) PTE Ltd, Singapur.
Sekundarna embalaža, testiranje in sprostitev serije: Schering-Plough Labo NV, Belgija / Schering-Plough Labo NV, Belgija.
Alternativno testiranje: Merck Sharp & Dome B.V., Nizozemska / Merck Sharp Dohme BV, Nizozemska 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapur Industrial Park 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgija.Industriepark 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Belgija Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska.
Telaprevir (Telaprevir)
Vsebina
Strukturna formula
Rusko ime
Ime latinske snovi Telaprevir
Kemijsko ime
Bruto formula
Farmakološka skupina snovi Telaprevir
Nosološka klasifikacija (ICD-10)
CAS koda
Značilna snov Telaprevir
Zaviralec NS3 / 4A proteaze virusa hepatitisa C. Telaprevir je bel do skoraj bel prašek, topnost v vodi je 0,0047 mg / ml. Molekulska masa 679,85.
Farmakologija
Telaprevir je zaviralec proteaze serina NS3 / 4A virusa hepatitisa C, ki je potreben za razmnoževanje virusa.
Aktivnost telaprevira proti virusu hepatitisa C (HCV) (študije in vitro) t
Pri uporabi biološke metode ocenjevanja vrednosti replikacije HCV podtipa 1B50 glede na divji tip HCV je bil 0,354 μM, kar je bilo primerljivo z vrednostjo IC50 glede na podtip virusa 1A, ki je znašal 0,28 μm.
Variante HCV, povezane z odsotnostjo virološkega odziva na terapijo ali s pojavom relapsa, so bile identificirane z metodo biološke ocene replik - lokacijsko usmerjena mutageneza. Različice V36A / M, T54A / S, R155K / T in A156S so zagotovile manjšo odpornost proti telaprevirju in vitro (3–25-kratno povečanje IC50 telaprevir), in variante A156V / T in V36M + R155K so bile povezane z višjo stopnjo odpornosti telaprevirja (> 25-kratno povečanje IC t50 telaprevir). Različice replik, ustvarjene z uporabo sekvenc, ki so bile izvedene iz materiala pacienta, so pokazale podobne rezultate.
In vitro je bila sposobnost replikacije telapreresistentno odpornih variant manjša od sposobnosti repliciranja takšnih variant pri analizi virusa divjega tipa.
Navzkrižna odpornost (odpornost)
Variante, odporne na telaprevir, so analizirali glede navzkrižne rezistence na člane razreda zaviralcev proteaz v sistemu replik HCV. Replikoni z enojnimi substitucijami na položaju 155 ali 156 in dvojnimi različicami z substitucijami pri ostankih 36 in 155 so pokazali navzkrižno odpornost na vse zaviralce proteaz s širokim razponom občutljivosti, uporabljenim v poskusu. Vse študije, ki so bile odporne na telaprevir, so ostale popolnoma občutljive na interferon alfa, ribavirin in nukleozidne in nenukleozidne inhibitorje HCV polimeraze v replikonskem sistemu. Ni kliničnih podatkov o ponovnem zdravljenju bolnikov, ki so imeli neučinkovito zdravljenje na podlagi zaviralca proteaz HCV NS3 / 4A, kot je telaprevir, in trenutno ni kliničnih podatkov, ki bi kazali na izvedljivost ponovnega zdravljenja s telaprevirjem.
EKG ocena. Učinek telaprevira v odmerku 750 in 1875 mg na interval QTc je bil ovrednoten v celovitem kliničnem preskušanju intervala QT (dvojno slepa, dvojno simulirana, randomizirana, s placebom in aktivno nadzorovano (moksifloksacin 400 mg) presečna študija v štirih obdobjih) pri 44 bolnikih. V študiji z dokazano zmožnostjo odkrivanja majhnih učinkov je bila zgornja meja enostranskega 95-odstotnega IZ za največji placebo korigirani korigirani QTc interval za korekcijo z uporabo Fridericia formule (QTcF) pod pragom 10 ms. Odmerek 1875 mg je dovolj za predstavitev kliničnega scenarija z veliko izpostavljenostjo.
Farmakokinetiko telaprevirja so proučevali pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s kronično okužbo z virusom hepatitisa C. Telaprevir so jemali peroralno med obroki v odmerku 3 tablete. 375 mg (skupaj 1125 mg) dvakrat na dan 12 tednov v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom. Koncentracije telaprevira v krvi so bile višje, če so jih jemali sočasno s peginterferonom alfa in ribavirinom kot s samim telaprevirjem. Koncentracije telaprevirja so bile enake kot pri sočasnem jemanju peginterferona alfa-2a in ribavirina, hkrati pa so jih jemali s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom.
Pri zaužitju telaprevir se najverjetneje absorbira v tankem črevesu. Podatkov o absorpciji v debelem črevesu ni. Cmaks Telaprevir v plazmi se doseže v 4–5 urah, študije in vitro o človeških celicah Caco-2 pa so pokazale, da je telaprevir substrat P-gp.
AUC 0–24 Telaprevir v stanju ravnovesja je bil enak, ne glede na to, ali je bil dnevni odmerek 2250 mg vzet pri treh (750 mg vsakih 8 ur) ali dveh (1250 mg 2-krat na dan). Koncentracija telaprevirja se je povečala za 20% z istočasnim vnosom visoko kalorične hrane z visoko vsebnostjo maščob (56 g maščob, 928 kcal) v primerjavi s sočasno zaužitjem standardne kalorije (21 g maščob, 561 kcal).
Telaprevir je treba jemati z obroki, ker med jemanjem telaprevirja na prazen želodec se je AUC zmanjšala za 73%, za 26% - ob jemanju z nizkokalorično hrano z visoko vsebnostjo beljakovin (9 g maščob, 260 kcal) in 39% - ob jemanju z nizkokaloričnimi živili z nizko vsebnostjo maščob (3, 6 g maščobe, 249 kcal) v primerjavi s sočasno zaužitjem hrane normalne kalorije.
Telaprevir je 59–76% vezan na plazemske beljakovine, predvsem alfa1-kislinskega glikoproteina in albumina. Po zaužitju navidezna Vd je 252 litrov z individualno variabilnostjo 72,2%.
Telaprevir se v jetrih v veliki meri presnavlja s hidrolizo, oksidacijo in redukcijo. Številne presnovke so našli v blatu, krvni plazmi in urinu. Pri ponovnem zaužitju so glavni presnovki telaprevirja R-diastereomer telaprevirja, ki je 30-krat manj aktiven v primerjavi s telaprevirjem, pirazinsko kislino in neaktivnim presnovkom telaprevira, ki se zmanjša z alfa-ketoamidno vezjo.
Študije in vitro, ki so uporabljale rekombinantne izoforme človeškega citokroma P450 (CYP), so pokazale, da je izoencim CYP3A4 glavni izoform CYP, ki je odgovoren za presnovo, ki jo posreduje telaprevir CYP.
Študije in vitro, ki so uporabljale rekombinantne aldoketoreduktaze, so pokazale, da so te in morda tudi druge reduktaze odgovorne za presnovo telaprevira. Pri hidrolizi telaprevirja sodelujejo tudi drugi proteolitični encimi. Študije z uporabo rekombinantnega sistema izoencimov človeškega CYP so pokazale, da je telaprevir inhibitor izoencima CYP3A4. Ni dokazov o in vitro inhibiciji CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6 izoencimov s telaprevirjem. In vitro niso odkrili indukcije CYP1A2, CYP2B6, CYP2C in CYP3A izoencimov s tepravirjem. Vendar na podlagi rezultatov kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil ni mogoče izključiti indukcije presnovnih encimov s telaprevirjem.
Študije in vitro so pokazale, da telaprevir ni zaviralec UGT1A9 ali UGT2B7. Študije in vitro rekombinantnega UGT1A3 so pokazale, da lahko telaprevir zavira ta encim. Klinični pomen tega pojava je nejasen Sočasna uporaba telaprevirja z enkratnim odmerkom buprenorfina, delnega substrata UGT1A3, in zdravih odraslih prostovoljcev ni povzročila povečanja sistemske izpostavljenosti buprenorfinu. In vitro niso odkrili inhibicije alkohol dehidrogenaze s telaprevirjem.
Transportne beljakovine. Glede na študije in vitro je telaprevir inhibitor polipeptidnih nosilcev organskih anionov - OATP1 B 1 in OATP2 B 1.
Telaprevir ni opazil in vitro inhibicije organskih kationskih nosilcev (OCT) OCT2 ali organskih nosilcev anionov (OAT) OAT1.
Telaprevir je šibek in vitro zaviralec družine proteinov MATE1 in MATE2K, ki so odgovorni za odpornost proti več zdravilom in izločanje toksinov iz celice, pri čemer je IC t50 28,3 in 32,5 μM. Klinični pomen tega učinka trenutno ni znan.
Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 750 mg 14 C-označenega telaprevirja pri zdravih prostovoljcih je bilo 90% celotne radioaktivnosti ugotovljeno v blatu, urinu in izdihanem zraku za 96 ur, povprečna vrednost uporabljenega radioaktivnega odmerka v blatu pa 82%, v izdihanem zrak - 9% in urin - 1%. Razmerje med nespremenjenimi 14 C-označenimi telaprevirji in VRT-127394 v radioaktivnosti, ugotovljeni v blatu, je 31,8 oziroma 18,7%.
Po zaužitju je navidezni celotni očistek 32,4 litra s posamezno variabilnostjo 27,2%. Povprečno t1/2 po peroralni uporabi enkratnega odmerka 750 mg telaprevirja 4–4,7 ure.
Koncentracija telaprevira se po enkratnem peroralnem odmerku v razponu od 375 do 1875 mg z obroki poveča več kot sorazmerno z odmerkom, kar je verjetno posledica zasičenosti presnovnih poti ali sproščanja transportnih beljakovin.
Posebne skupine bolnikov
Otroci Trenutno ni podatkov o uporabi telaprevirja pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let.
Okvarjeno delovanje ledvic. Farmakokinetiko telaprevirja so proučevali pri HCV-negativnih prostovoljcih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (Cl kreatinin manj kot 30 ml / min) po jemanju enkratnega odmerka 750 mg. Povprečna Cmaks AUC telaprevir je bil za 10 in 21% višji v primerjavi z enakimi kazalci pri zdravih prostovoljcih.
Motnje delovanja jeter. Telaprevir se v glavnem presnavlja v jetrih. Css Telaprevir se zmanjša za 15% pri bolnikih z blago disfunkcijo jeter (razred A, 5-6 točk na lestvici Child-Pugh) v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Css Telaprevir se v primerjavi z zdravimi prostovoljci zmanjša za 46% pri bolnikih z zmerno hudo okvarjenim delovanjem jeter (razred B, 7–9 točk na lestvici Child-Pugh).
Paul Prilagajanje odmerka glede na spol bolnika ni potrebno.
Race Podatki farmakokinetične analize so pokazali, da rasa ne vpliva na koncentracijo telaprevirja v krvi.
Starejši bolniki. Trenutno ni dovolj podatkov o učinkovitosti in varnosti uporabe telaprevirja pri bolnikih, starejših od 65 let.
Uporaba v geriatriji. Populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih, okuženih z virusom hepatitisa C, je pokazala, da starost v starostni skupini (19–70 let, 35 bolnikih, starih 65 let in več) ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost telaprevirju.
Uporaba snovi Telaprevir
Zdravljenje genotipa kroničnega hepatitisa C 1 pri odraslih bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter (vključno s cirozo jeter) v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom: predhodno niso zdravili z protivirusno terapijo proti virusu hepatitisa C; predhodno zdravljenih z interferonom alfa (normalnim ali peginterferonom) samim ali v kombinaciji z ribavirinom, vključno z t imajo predhodno ponovitev ali delni odziv na zdravljenje ali nimajo odziva na zdravljenje.
Telaprevirja ni mogoče uporabiti kot samostojno zdravljenje s samostojnim peginterferonom alfa ali samo z ribavirinom.
Kontraindikacije
Preobčutljivost; Varnost in učinkovitost telaprevirja pri bolnikih, mlajših od 18 let in starejših od 65 let, še nista bili dokazani, zato telaprevirja v teh skupinah bolnikov ne smemo uporabljati, dokler ne dobimo dodatnih podatkov; Telaprevirja ne smete jemati hkrati z zdravili, katerih očistek je odvisen od aktivnosti izoencima CYP3A in katerih povečanje plazemske koncentracije spremljajo resni in / ali življenjsko nevarni pojavi (tj. Ozek terapevtski indeks); Telaprevir se ne sme jemati hkrati z antiaritmiki IA, IC ali III razreda, razen lidokaina za intravensko dajanje; Telaprevir se ne sme jemati hkrati z zdravili, ki aktivirajo izoencim CYP3A to lahko spremlja izguba učinka telaprevirja.
Zdravila, ki jih ni mogoče uporabljati sočasno s telaprevirjem, so navedena spodaj (glejte tudi "Medsebojno delovanje").
Zdravila, ki jih ni mogoče uporabljati sočasno z zaviralci telaprevira: α1-adrenoreceptorji (alfuzosin); antiaritmična zdravila iz razredov IA, IC in III (amiodaron, bepridil, flekainid, propafenon, kinidin); antihistaminiki (astemizol, terfenadin); antikonvulzivi (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin); zdravila proti tuberkulozi (rifampicin); derivati ergot alkaloidov (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin); agensi, ki vplivajo na motiliteto prebavil (cisaprid); zdravila rastlinskega izvora (zdravila Hypericum perforatum), inhibitorji reduktaze HMG-zaAl-CoA (lovastatin, simvastatin, atorvastatin); hipnotiki (peroralni midazolam, triazolam).
Omejitve uporabe. T
Telaprevir je treba uporabljati previdno v naslednjih primerih.
1. Pri podaljšanju intervala QT:
- prirojeno podaljšanje intervala QT;
- pridobljenega podaljšanja intervala QT v zgodovini;
- klinično pomembna bradikardija (trajna srčna frekvenca manjša od 50 utripov / min);
- srčno popuščanje z zmanjšanjem iztisne frakcije levega prekata v zgodovini;
- uporaba zdravil, ki lahko podaljšajo interval QT, vendar je presnova nekoliko odvisna od izoencima CYP3A4 (na primer metadona).
2. V prisotnosti elektrolitskih motenj (hipokalemija, hipomagnezemija).
3. Ko se daje sočasno s substrati, so polipeptidni nosilci organskih anionov (npr. Fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid).
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Telaprevir nima teratogenega učinka pri podganah in miših in se ne šteje za toksičen za potomce teh vrst.
Ni znano, ali je telaprevir prikazan z materinim mlekom žensk. Zaradi možnih neželenih učinkov telaprevirja na dojenčke je treba pred zdravljenjem prekiniti dojenje.
Kategorija delovanja na plod s strani FDA - B.
Kategorija delovanja na plod s strani FDA-X (v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom).
Neželeni učinki zdravila Telaprevir
Med jemanjem telaprevirja so se pojavili naslednji neželeni učinki s pogostnostjo ≥ 1%: anemija (≥ 5%), izpuščaj (≥ 5%), trombocitopenija, limfopenija, srbenje (≥ 5%), slabost (≥ 5%), driska (≥ 5%). ).
Podatki o varnosti uporabe telaprevirja, pridobljeni iz kliničnih študij, so sistematizirani glede na vsak organski sistem, odvisno od pogostosti pojavljanja, po naslednji razvrstitvi: zelo pogosto (≥1 / 10); pogosto (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; utrujenost - 56, 50%; srbenje - 47, 28%; navzeja - 39, 28%; anemija 1 - 36, 17%; driska - 26, 17%; bruhanje - 13, 8%, hemoroidi - 12, 3%, anorektalni nelagodje - 11, 3%, perverznost okusa - 10, 3%, analna srbenje - 6, 1%.
1 izpuščaj in anemija v skladu s pogoji združevanja v skupine SSC (posebne kategorije iskanja).
Opis posameznih neželenih učinkov
Levkociti. Zdravljenje s peginterferonom alfa je povezano z zmanjšanjem povprečne vrednosti skupnega števila levkocitov, absolutnega števila nevtrofilcev in absolutnega števila limfocitov. Veliko število bolnikov, ki so prejemali zdravilo telaprevir, je imelo zmanjšanje števila limfocitov 499 / mm3 ali manj (15 v primerjavi s 5%). Zmanjšanje skupnega števila levkocitov na 1499 mm3 ali manj je bilo primerljivo (8 v primerjavi s 5%). Pogostost zmanjšanja absolutnega števila nevtrofilcev na 749 / mm3 in manj pri bolnikih, ki so prejemali le peginterferon alfa in ribavirin, je bila 15, v primerjavi z 12% pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje s telaprevirjem.
Trombociti. Zdravljenje s peginterferonom alfa je povezano z zmanjšanjem povprečnega števila trombocitov. Veliko število bolnikov s kombiniranim zdravljenjem s telaprevirjem je pokazalo zmanjšanje števila trombocitov vseh stopenj: 47 v primerjavi s 36%, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin. Pri 3% bolnikov s kombiniranim zdravljenjem s telaprevirjem se je zmanjšalo na 49999 / mm3 ali manj v primerjavi z 1% bolnikov, ki so prejemali le peginterferon alfa in ribavirin.
Bilirubin Pri 41% bolnikov, ki so prejemali telaprevir, se je v primerjavi z 28% bolnikov, ki so uporabljali samo peginterferon alfa in ribavirin, zvišala raven vseh bilirubina; pri 4 in 2% bolnikov je raven presegla VGN za 2,6-krat. Raven bilirubina se je najbolj povečala v prvih 1-2 tednih jemanja telaprevira, nato pa se je stabilizirala in vrnila na izhodiščno vrednost med 12 in 16 tedni.
Sečna kislina. V celotnem obdobju kombiniranega zdravljenja s telaprevirjem je 73% bolnikov imelo zvišane ravni sečne kisline v primerjavi z 29% bolnikov, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin. Spremembe ravni sečne kisline, ki so bile višje ali enake 12,1 mg / dL od izhodišča, so bile tudi pogostejše pri bolnikih, zdravljenih s telaprevirjem (7%), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo peginterferon alfa in ribavirin (1%). Manj kot 1% bolnikov je imelo klinično pomemben protin / jajčni artritis; nobeden od teh primerov ni bil resen in ni povzročil prekinitve zdravljenja.
Dodatni podatki iz kliničnih študij
Pri analizi dodatne študije (preskušanje C211) je bil varnostni profil kombiniranega zdravljenja s telaprevirjem v odmerku 1125 mg dvakrat na dan podoben varnostnemu profilu bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje s telaprevirjem v odmerku 750 mg vsakih 8 ur.
Interakcija
Telaprevir se presnavlja predvsem v jetrih z izoencimom CYP3A in je tudi substrat P-gp. Vsa zdravila, ki jih presnovi ta izoencim in / ali P-gp ali ki vplivajo na njeno aktivnost, lahko spremenijo farmakokinetiko telaprevirja.
Sočasno dajanje telaprevirja in zdravil, ki zavirajo izoencim CYP3A in / ali P-gp, lahko povzročita povečanje koncentracije telaprevirja v krvni plazmi. Jemanje telaprevirja lahko poveča sistemske učinke zdravil, ki se presnavljajo z izoencimom CYP3A in / ali P-gp, kar lahko poveča ali podaljša njihov terapevtski učinek in neželene učinke zdravil. Glede na študije in vitro telaprevir ni substrat polipeptidnih nosilcev organskih anionov - OATP1 B 1 in OATP2 B 1, temveč je njihov zaviralec. Zato je potrebna previdnost pri sočasnem dajanju telaprevirja in substratov polipeptidnih nosilcev organskih anionov (na primer fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina in repaglinida).
In vitro študije indukcije in situ so pokazale, da telaprevir ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C in CYP3A izoencimov. Vendar na podlagi rezultatov kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil ni mogoče izključiti indukcije presnovnih encimov s telaprevirjem.
Zdravila, ki so kontraindicirana hkrati s telaprevirjem
Substrati izoencima CYP3A z ozkim terapevtskim razponom. Telaprevirja ni mogoče uporabljati sočasno z zdravili, ki so substrati izoencima CYP3A in imajo ozko terapevtsko območje. To lahko povzroči povečanje koncentracije teh zdravil v krvni plazmi in pojav resnih in / ali življenjsko nevarnih neželenih učinkov, vključno z srčne aritmije (amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin), spazem perifernih žil ali ishemija (ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonin), miopatije, rabdomioliza (jod, irgonamin, ergonovine) delovanje ali depresija dihanja (peroralni midazolam, triazolam), znižanje krvnega tlaka in srčne aritmije (alfuzosin in sildenafil, ki se uporabljata za zdravljenje pljučne hipertenzije). Telaprevirja ni mogoče uporabljati sočasno z drugimi zdravili iz antiaritmikov IA, IC ali III razreda, razen lidokaina za intravensko dajanje.
Rifampicin. Rifampicin zmanjša AUC telaprevirja v plazmi za približno 92%. Zato telaprevirja ni mogoče uporabljati sočasno z rifampicinom.
Zdravila na osnovi Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Sprejemanje zeliščnih pripravkov na osnovi hperikuma perforiranih hkrati s telaprevirjem lahko zmanjša njegovo koncentracijo v krvni plazmi. Zato zdravil rastlinskega izvora, ki temeljijo na zdravilu Hypericum perforatum, ni mogoče uporabljati sočasno s telaprevirjem.
Karbamazepin, fenitoin in fenobarbital. Sočasna uporaba telaprevirja in induktorjev jetrnih encimov lahko vodi do zmanjšanja izpostavljenosti telaprevirju in možnega zmanjšanja učinkovitosti. Potencialni induktorji izoencima CYP3A, kot so karbamazepin, fenitoin in fenobarbital, so kontraindicirani.
Induktorji izoencima CYP3A šibkega in srednjega delovanja. Izogibati se je treba sočasni uporabi trojne terapije in induktorjev šibkega in srednjega izoencima CYP3A, zlasti pri bolnikih, ki se prej niso odzvali na zdravljenje (delno ali popolno odsotnost odziva na zdravljenje s peginterferonom alfa in ribavirin), razen pri tistih primerih, ko so bili specifični. odmerek.
Priporočila za odmerjanje zdravil, ki kažejo interakcijo z zdravilom telaprevir
Spodaj so priporočila za odmerjanje zdravil, ki kažejo interakcijo med zdravili in telaprevirjem. Ta priporočila temeljijo na študijah medsebojnega delovanja zdravil (označenih z *) ali na napovedi interakcij, pri čemer se upošteva pričakovana stopnja interakcije in možnost resnih neželenih dogodkov ali izguba učinkovitosti. Smer spremembe (povečanje, zmanjšanje, brez spremembe) vsakega farmakokinetičnega kazalnika ustreza vrednosti geometrijskega povprečnega farmakokinetičnega kazalnika, ki je višji, nižji ali v razponu od 80-125% začetnega indikatorja s CI 90%.
Večina študij medsebojnega delovanja zdravil je bila opravljena med jemanjem telaprevira v 2 tabl. 375 mg vsakih 8 ur, ob upoštevanju dejstva, da je AUC v ustaljenem stanju 0–24 Ne glede na to, ali je bil dnevni odmerek 2250 mg vzet trikrat (750 mg vsakih 8 ur) ali dva (1125 mg dvakrat na dan), medsebojno delovanje telaprevira z drugimi zdravili ne sme biti odvisno od režima odmerjanja.
Razporeditev sočasnih zdravil / ime Daljnega vzhoda, učinek na izpostavljenost, klinični komentarji.
Alfentanil, fentanil (vključno s podaljšanimi transdermalnimi ali transmukoznimi pripravki fentanila). Povečanje koncentracije alfentanila, povečanje koncentracije fentanila. Sočasno jemanje telaprevirja z alfentanilom ali fentanilom priporoča skrbno spremljanje neželenih učinkov in kliničnega stanja bolnika (vključno z možnim pojavom respiratorne odpovedi).
Lidokain (sistemski). Povečana koncentracija lidokaina (zaviranje izoencima CYP3A). Potrebno je biti previden in spremljati bolnikovo stanje z vnosom lidokaina in / ali vnosom.
Digoksin *. Povečana izpostavljenost digoksinu - AUC - 1,85 (1,7–2), Сmaks - 1,5 (1,36–1,65) (vpliv na transport P-gp v črevesju). Hkrati s povečanjem koncentracije telaprevirja digoksina. Najmanjši odmerek digoksina je treba predpisati. Koncentracijo digoksina v serumu je treba spremljati in odmerek digoksina titrirati, da se doseže želeni klinični učinek.
Klaritromicin, eritromicin, telitromicin, troleandomicin. Povečana koncentracija telaprevirja; povečanje koncentracije antibiotikov (zaviranje izoencima CYP3A). Koncentracije telaprevira in antibiotikov se lahko povečajo s sočasno uporabo. Pri predpisovanju telaprevirja in antibiotikov je treba paziti na bolnikovo stanje. Obstajajo primeri povečanja intervala QT med jemanjem s klaritromicinom in eritromicinom. Opisani so tudi primeri ventrikularne tahikardije tipa "piruete", ki so ga jemali s klaritromicinom in eritromicinom. Opisani so primeri podaljšanja intervala QT s sočasnim dajanjem telaprevirja s telitromicinom.
Varfarin. Povečanje ali zmanjšanje koncentracije varfarina (modulacija presnovnih encimov). Med jemanjem telaprevira in varfarina se lahko koncentracija varfarina razlikuje. Hkrati jemanje teh zdravil je priporočljivo za spremljanje INR.
Dabigatran. Povečanje koncentracije dabigatrana; koncentracija telaprevira nespremenjena (učinki na transport P-gp v črevesju). Sočasni sprejem telaprevirja in dabigatrana je treba predpisati previdno. Hkrati je treba spremljati klinično stanje bolnika.
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin. Zmanjšana koncentracija telaprevira; povečane koncentracije karbamazepina; zmanjšanje ali povečanje koncentracije fenitoina; zmanjšanje ali povečanje koncentracije fenobarbitala (indukcija izoencima CYP3A z antikonvulzivnimi zdravili in zaviranje izoencima CYP3A s telaprevirjem). Ob sočasni uporabi antikonvulzivov in telaprevirja se lahko koncentracije antikonvulzivov spremenijo in koncentracija telaprevirja se lahko zmanjša. Sočasno jemanje telaprevira in antikonvulzivnih zdravil je kontraindicirano, saj lahko sočasno jemanje teh zdravil zmanjša terapevtski učinek telaprevirja.
Escitalopram *, trazodon. Koncentracija telaprevira je nespremenjena; zmanjšanje izpostavljenosti escitalopramu - AUC - 0,65 (0,6–0,7), Сmaks - 0,7 (0,65–0,76), Сmin - 0,58 (0,52–0,64) (mehanizem interakcije ni znan); povečanje koncentracije trazodona (mehanizem medsebojnega delovanja ni znan). Koncentracija escitaloprama med jemanjem telaprevirja se zmanjša. SSRI, zlasti escitalopram, imajo širok terapevtski razpon, medtem ko je za jemanje telaprevirja morda potrebno prilagoditi odmerek. Jemanje trazodona skupaj s telaprevirjem lahko poveča plazemske koncentracije trazodona, kar lahko vodi do neželenih učinkov, kot so slabost, omotica, padec krvnega tlaka in omedlevica. Sočasno sprejemanje trazodona in telaprevirja je treba predpisati previdno, pretehtati pa je treba tudi možnost zmanjšanja odmerka trazodona.
Ketokonazol *, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol. Povečanje izpostavljenosti ketokonazolu (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), Smaks - 1,75 (1,51–2,03); povečanje izpostavljenosti ketokonazolu (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35–1,58), Сmaks - 1,23 (1,14–1,33); povečanje izpostavljenosti telaprevirju (pri jemanju s ketokonazolom 400 mg) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), Cmaks - 1,24 (1,1–1,41); povečana koncentracija itrakonazola; povečana koncentracija posakonazola; povečanje ali zmanjšanje koncentracije vorikonazola (zaviranje izoencima CYP3A4). S hkratno uporabo ketokonazola poveča koncentracijo telaprevirja v krvni plazmi. Sistemska uporaba itrakonazola ali posakonazola s telaprevirjem lahko zviša koncentracijo slednjih v krvni plazmi. Telaprevir lahko poviša koncentracijo itrakonazola, ketokonazola ali posakonazola v krvni plazmi. Če je potrebno, skupne uporabe ni priporočljivo predpisati za visoke odmerke (> 200 mg) itrakonazola ali ketokonazola. Opisani so primeri podaljšanja intervala QT in pojav ventrikularne tahikardije tipa "pirueta" med jemanjem vorikonazola in posakonazola. Opisani so tudi primeri podaljšanja intervala QT med jemanjem ketokonazola. Ker v presnovo vorikonazola sodeluje veliko število encimov, je njegovo interakcijo s telaprevirjem težko predvideti. Vorikonazola se ne sme predpisati bolnikom, ki prejemajo telaprevir. Sprejem vorikonazola je upravičen le, če koristi njegovega prevzema odtehtajo možno tveganje.
Domperidon. Povečana koncentracija domperidona (zaviranje izoencima CYP3A). Koncentracija domperidona se lahko med jemanjem telaprevira poveča. Ne jemljite domperidona hkrati s telaprevirjem.
Kolhicin Povečana koncentracija kolhicina (zaviranje izoencima CYP3A). Kolhicina se ne sme dajati sočasno s telaprevirjem pri bolnikih z odpovedjo jeter in ledvic to lahko vodi do povečanja toksičnosti kolhicina. Bolnikom z normalnim delovanjem jeter in ledvic je priporočljivo, da začasno prenehajo jemati kolhicin ali kratki potek kolhicina z zmanjšanjem njegovega odmerka.
Rifabutin. Zmanjšana koncentracija telaprevira; povečanje koncentracije rifabutina (indukcija izoencima CYP3A z rifabutinom, zaviranje izoencima CYP3A s telaprevirjem). Hkrati se lahko koncentracija prvega telaprevira in rifabutina zmanjša, slednja pa se poveča. Zaradi nižjih koncentracij je lahko telaprevir manj učinkovit. Sočasni sprejem telaprevira in rifabutina ni priporočljiv.
Rifampicin. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju - AUC - 0,08 (0,07–0,11), Сmaks 0,14 (0,11–0,18); povečanje koncentracije rifampicina (indukcija izoencima CYP3A z rifabutinom, zaviranje izoencima CYP3A s telaprevirjem). Sočasna uporaba telaprevira in rifampicina je kontraindicirana.
Kvetiapin. Povečana koncentracija kvetiapina. Hkratna uporaba kvetiapina in telaprevirja lahko poveča sistemske učinke kvetiapina. Pri sočasni uporabi s telaprevirjem je treba odmerek kvetiapina znatno zmanjšati.
Alprazolam *, parenteralni midazolam *, peroralni midazolam *, peroralni triazolam. Povečanje izpostavljenosti alprazolamu - AUC - 1,35 (1,23–1,49), Cmaks - 0,97 (0,92–1,03); povečanje izpostavljenosti midazolamu (vbrizgavanje) AUC - 3,4 (3.04–3.79), Сmaks - 1,02 (0,8–1,31); povečanje izpostavljenosti midazolamu (peroralna uporaba) AUC - 8,96 (7,75–10,35), Cmaks - 2,86 (2,52–3,25); povečanje koncentracije triazolama (zaviranje izoencima CYP3A4). Pri sočasni uporabi alprazolama in telaprevirja se sistemski učinek alprazolama poveča za 35%. Potrebno je spremljati klinično stanje bolnika. Pri kombinirani uporabi parenteralnih midazolama in telaprevirja se sistemski učinek midazolama poveča 3,4-krat. Ta zdravila se lahko uporabljajo skupaj le v pogojih, kjer je zagotovljena kontrola za klinično stanje bolnika in potrebno zdravljenje v primeru depresije dihanja in / ali podaljšanega sedativnega delovanja. Razmislite o zmanjšanju odmerka midazolama, zlasti če ga uporabljate večkrat. Sočasno jemanje peroralnega midazolama in triazolama s telaprevirjem je kontraindicirano.
Zolpidem (ne-benzodiazepinski sedativ) *. Zmanjšanje izpostavljenosti zolpidemu - AUC - 0,53 (0,45–0,64), Сmaks - 0,58 (0,52–0,66) (mehanizem interakcije ni znan). Pri sočasni uporabi s telaprevirjem se sistemska izpostavljenost zolpidemu zmanjša za 47%. Priporočljivo je spremljati klinično stanje bolnika in odmerek zolpidema titrirati, da se doseže želeni klinični učinek.
Amlodipin *, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, nisoldipin, verapamil. Povečana izpostavljenost amlodipinu - AUC - 2.79 (2.58–3.01), Cmaks - 1,27 (1,21–1,33) (zaviranje izoencima CYP3A); povečana koncentracija BPC (zaviranje izoencima CYP3A in / ali učinek na transport P-gp v črevesju). Pri sočasni uporabi telaprevirja se sistemska izpostavljenost amlodipinu poveča 2,8-krat. Previdnost je potrebna in pretehtati možnost zmanjšanja odmerka amlodipina. Priporočljivo je spremljati klinično stanje bolnika. Pri sočasni uporabi telaprevirja se lahko koncentracija drugih BPK poveča. Paziti je treba. Priporočljivo je spremljati klinično stanje bolnika.
Sistemski - deksametazon; vdihavanje / intranazalno - flutikazon, budezonid. Zmanjšana koncentracija telaprevirja (indukcija izoencima CYP3A); povečanje koncentracije flutikazona in budezonida (zaviranje izoencima CYP3A). Sistemski deksametazon aktivira izoencim CYP3A in lahko zmanjša telaprevir plazemske plazme. To lahko povzroči izgubo terapevtskega učinka telaprevirja. To kombinacijo je treba jemati previdno ali pretehtati možnost uporabe alternativnih zdravil. Ob hkratnem jemanju flutikazona ali budezonida s telaprevirjem je možno zvišanje koncentracije flutikazona in budezonida v krvi, kar vodi do znatnega zmanjšanja koncentracije kortizola v serumu. Sprejem flutikazona ali budezonida skupaj s telaprevirjem ni priporočljiv. Sprejem flutikazona ali budezonida sočasno s telaprevirjem je upravičen le, če koristi jemanja teh zdravil odtehtajo možno tveganje.
Zaviralci receptorjev za endotelin
Bosentan Povišane koncentracije bosentana; zmanjšanje koncentracije telaprevira (indukcija izoencima CYP3A z bosentanom, zaviranje izoencima CYP3A s telaprevirjem). Pri sočasnem jemanju telaprevirja se lahko koncentracija bosentana poveča. Paziti je treba. Priporočljivo je spremljati klinično stanje bolnika.
Zdravljenje HIV: zaviralci proteaze HIV
Atazanavir / Ritonavir *. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju - AUC - 0,8 (0,76–0,85), Сmaks - 0,79 (0,74–0,84), Сmin - 0,85 (0,75–0,98); povečanje izpostavljenosti atazanavirju - AUC - 1,17 (0,97–1,43), Cmaks - 0,85 (0,73–0,98), Сmin - 1,85 (1,4–2,44) (zaviranje izoencima CYP3A s telaprevirjem). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih je bilo jemanje telaprevira skupaj z atazanavirjem / ritonavirjem spremljalo zmanjšanje sistemskega učinka telaprevirja v ravnotežnem stanju za 20% in povečanje sistemskega učinka atazanavirja v ravnotežnem stanju za 17%. Priporoča se klinično in laboratorijsko spremljanje koncentracije bilirubina.
Darunavir / Ritonavir *. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju - AUC - 0,65 (0,61–0,69), Сmaks - 0,64 (0,61–0,67), Сmin - 0,68 (0,63-0,74); zmanjšanje izpostavljenosti darunavirju - AUC - 0,6 (0,57–0,63), Сmaks - 0,6 (0,56 - 0,64), Сmin - 0,58 (0,52–0,63) (mehanizem interakcije ni znan). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih je bilo jemanje telaprevira skupaj z darunavirjem / ritonavirjem spremljalo zmanjšanje sistemskega učinka telaprevira v stanju ravnovesja za 35% in zmanjšanje sistemskega učinka darunavirja v ravnotežnem stanju za 40%. Sočasno dajanje darunavirja / ritonavirja in telaprevirja ni priporočljivo (glejte "Previdnostni ukrepi").
Fosamprenavir / ritonavir *. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju - AUC - 0,68 (0,63–0,72), Сmaks - 0,67 (0,63–0,71), Сmin - 0,7 (0,64–0,77); Zmanjšanje izpostavljenosti amprenavirju - AUC - 0,53 (0,49–0,58), Сmaks - 0,65 (0,59-0,7), Сmin - 0,44 (0,4–0,5) (mehanizem interakcije ni znan). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih jemanje telaprevirja s fosamprenavirjem / ritonavirjem spremljalo 32% zmanjšanje sistemske izpostavljenosti telaprevirju v ravnovesnem stanju in 47% zmanjšanje sistemske izpostavljenosti fosamprenavirju v ravnotežnem stanju. Fosamprenavirja / ritonavirja in telaprevirja ni priporočljivo jemati hkrati (glejte "Previdnostni ukrepi").
Lopinavir / ritonavir *. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju - AUC - 0,46 (0,41–0,52), Сmaks - 0,47 (0,41 - 0,52), Сmin 0,48 (0,4-0,56); izpostavljenost lopinavirju - nespremenjena - AUC - 1,06 (0,96–1,17), Сmaks - 0,96 (0,87–1,05), Cmin - 1,14 (0,96–1,36) (mehanizem interakcije ni znan). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih je bilo jemanje telaprevira skupaj z lopinavirjem / ritonavirjem spremljalo 54% zmanjšanje sistemske izpostavljenosti telaprevirju v ravnotežnem stanju, sistemski učinek lopinavirja v ravnotežnem stanju pa se ni spremenil. Ne priporoča hkratnega dajanja lopinavirja / ritonavirja in telaprevirja (glejte "Previdnostni ukrepi").
Zdravljenje HIV: zaviralci reverzne transkriptaze
Efavirenz *. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju (1125 mg vsakih 8 ur) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), Cmaks - 0,86 (0,76 - 0,97), Сmin - 0,75 (0,66–0,86); zmanjšanje izpostavljenosti efavirenzu (+ telaprevir 1125 mg vsakih 8 ur) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), Cmaks - 0,76 (0,68–0,85), Сmin - 0,9 (0,81–1,01) (indukcija izoencima CYP3A z efavirenzem). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih jemanje telaprevira (1125 mg vsakih 8 ur) hkrati z efavirenzem spremljalo zmanjšanje sistemske izpostavljenosti efavirenzu v ravnotežnem stanju za 18%, sistemska izpostavljenost telaprevirju v stanju ravnovesja pa se je zmanjšala za 18% v primerjavi z jemanjem telaprevira pri 750 vsakih 8 ur
Etravirin. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju (750 mg vsakih 8 ur) - AUC - 0,84 (0,71–0,98), Cmaks - 0,9 (0,79–1,02), Cmin - 0,75 (0,61–0,92); izpostavljenost etravirinu (+ telaprevir 750 mg vsakih 8 ur) - brez spremembe - AUC - 0,94 (0,85–1,04), Cmaks - 0,93 (0,84-1,03), Cmin - 0,97 (0,86-1,1). V študijah medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih je bilo dokazano, da Css Telaprevir plazme se zmanjša za 16%, kar ni klinično pomembno. Klinično pomembnega učinka medsebojnega delovanja zdravila na plazemsko koncentracijo etravirina ni. Med jemanjem etravirina in telaprevirja prilagajanje odmerka ni potrebno.
Rilpivirin. Zmanjšanje izpostavljenosti telaprevirju (750 mg vsakih 8 ur) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), Cmaks - 0,97 (0,79–1,21), Cmin - 0,89 (0,67–1,18); povečanje izpostavljenosti rilpivirinu (+ telaprevir 750 mg vsakih 8 ur) - AUC - 1,78 (1,44–2,2),maks - 1,49 (1,2–1,84), Сmin - 1,93 (1,55-2,41). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih med jemanjem telaprevira in rilpivirina Css telaprevir se je zmanjšal za 5%, Css Rilpivirin v plazmi se je povečal za 1,78-krat. Te razlike niso klinično pomembne. Med jemanjem rilpivirina in telaprevirja prilagajanje odmerka ni potrebno.
Tenofovirdizoproksil fumarat. Izpostavljenost telaprevirju - brez spremembe - AUC-1 (0,94–1,07), Сmaks - 1.01 (0.96–1.05), Сmin - 1,03 (0,93-1,14); povečanje izpostavljenosti tenofovirdizoproksil fumaratu - AUC - 1,3 (1,22–1,39), Cmaks - 1,3 (1,16–1,45), Сmin - 1,41 (1,29–1,54) (vpliv na transport P-gp v črevesju). V študiji medsebojnega delovanja zdravil pri zdravih prostovoljcih je bilo jemanje telaprevirja skupaj s tenofovirdizoproksil fumaratom spremljalo povečanje sistemske izpostavljenosti tenofovirdizoproksil fumaratu za približno 30%. Priporočljivo je skrbno spremljati klinično stanje in laboratorijske parametre bolnika.
Abakavir, zidovudin. Interakcije niso preučevali. Učinka telaprevirja na UDP-GT ni mogoče ovrednotiti. Telaprevir lahko vpliva na koncentracijo abakavirja in zidovudina v krvi.
Integrase Molecular Chain Transfer Inhibitor
Raltegravir. Izpostavljenost telaprevirju - brez spremembe - AUC - 1,07 (1–1,15), Сmaks - 1,07 (0,98-1,16), Сmin - 1,14 (1.04–1.26); povečanje izpostavljenosti raltegravirju - AUC - 1,31 (1,03–1,67), Сmaks - 1,26 (0,97–1,62), Cmin - 1.78 (1.26-2.53). Prilagajanje odmerka pri jemanju raltegravirja in telaprevirja ni potrebno.
Inhibitorji HMG-CoA reduktaze
Atorvastatin *. Povečana izpostavljenost atorvastatinu - AUC - 7,88 (6,82–9,07), Cmaks - 10,3 (8,74–12,85) (zaviranje izoencima CYP3A4). Pri sočasnem jemanju telaprevirja se sistemski učinek atorvastatina 8-krat poveča. Sočasna uporaba atorvastatina in telaprevirja je kontraindicirana.
Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin. Povečana izpostavljenost statinom. Sočasno jemanje zdravila priporočamo previdno. Pri sočasnem jemanju je treba spremljati bolnikovo klinično stanje. Za seznam zaviralcev reduktaze HMG-CoA, ki so kontraindicirani sočasno s telaprevirjem, glejte tudi „Kontraindikacije“.
Ethinyl estradiol *, noretindron. Zmanjšanje izpostavljenosti etinilestradiolu - AUC - 0,72 (0,69–0,75), Сmaks - 0,74 (0,68–0,8), Сmin - 0,67 (0,63-0,71); izpostavljenost noretindronu - brez spremembe - AUC - 0,89 (0,86–0,93), Сmaks - 0,85 (0,81–0,89), Сmin - 0,94 (0,87–1) (mehanizem interakcije ni znan). Pri sočasnem jemanju telaprevirja se sistemska izpostavljenost etinilestradiolu zmanjša za 28%. Pri uporabi estrogenskih kontraceptivov med zdravljenjem s telaprevirjem je treba izbrati alternativne nehormonske metode kontracepcije. Če bolnik prejme hormonsko nadomestno zdravljenje z estrogenom, je treba spremljati klinične znake pomanjkanja estrogena.
Ciklosporin *, sirolimus, takrolimus *. Povečana izpostavljenost ciklosporinu - AUC - 4,64 (3,9–5,51), Cmaks - 1,32 (1.08–1.6); povečana izpostavljenost sirolimusu; povečanje izpostavljenosti takrolimusu - AUC - 70,3 (52,9–93,4), Сmaks - 9.35 (6,73–13) (zaviranje izoencima CYP3A, zaviranje transportnih beljakovin. Če sočasno jemljejo telaprevir, se lahko koncentracije ciklosporina, sirolimusa in takrolimusa v plazmi izrazito povečajo. V tem primeru znatno zmanjšajo odmerek imunosupresorjev in povečajo interval odmerjanja. Priporočljivo je nadzorovati koncentracijo imunosupresivov v krvi, delovanje ledvic in neželene učinke imunosupresivnih zdravil, takrolimus pa lahko poveča interval QT. (glejte “Previdnostni ukrepi”).
Salmeterol. Povečana koncentracija salmeterola (zaviranje izoencima CYP3A). Pri sočasni uporabi telaprevirja se lahko koncentracija salmeterola poveča. Sočasni sprejem telaprevira in salmeterola ni priporočljiv. Ta kombinacija lahko poveča tveganje za srčnožilne neželene učinke salmeterola, vključno s podaljšanjem intervala QT, palpitacij in sinusne tahikardije.
Hipoglikemična sredstva za peroralno dajanje
Repaglinid. Povečajte izpostavljenost repaglinidu. Sočasno jemanje teh zdravil priporočamo previdno. Pri sočasnem jemanju je treba spremljati bolnikovo klinično stanje.
Metadon. Zmanjšanje izpostavljenosti R-metadonu - AUC - 0,71 (0,66–0,76), Сmaks - 0,71 (0,66–0,76), Сmin - 0,69 (0,64–0,75) (brez vpliva na koncentracijo nevezanega R-metadona. Izločanje metadona iz plazemskih beljakovin). Pri sočasni uporabi telaprevirja se koncentracija metadona zmanjša za 29%. Na začetku sočasne uporabe telaprevirja prilagajanje odmerka metadona ni potrebno. Kljub temu je priporočljivo spremljati klinično stanje bolnikov med vzdrževalnim zdravljenjem nekateri bolniki potrebujejo prilagoditev odmerka metadona. Opisani so primeri podaljšanja intervala QT in pojav ventrikularne tahikardije tipa „pirueta“ med jemanjem z metadonom.
Buprenorfin. Izpostavljenost buprenorfinu - nespremenjena - AUC - 0,96 (0,84–1,1), Сmaks - 0,8 (0,69–0,93), Сmin - 0,94 (0,87–1,3). Med jemanjem buprenofina in telaprevirja prilagajanje odmerka ni potrebno.
Sildenafil, tadalafil, vardenafil. Povečanje koncentracije zaviralca PDE-5 (zaviranje izoencima CYP3A). Sočasna uporaba sildenafila in vardenafila s telaprevirjem ni priporočljiva. Za zdravljenje erektilne disfunkcije je treba previdno jemati tadalafil v enkratnem odmerku, ki ne presega 10 mg (ne več kot 1-krat v 72 urah). Hkrati je treba skrbno nadzorovati škodljive učinke zaviralcev PDE-5. Pri zdravljenju pljučne hipertenzije je sočasna uporaba sildenafila ali tadalafila in telaprevirja kontraindicirana.
Zaviralci protonske črpalke
Esomeprazol. Izpostavljenost telaprevirju - brez spremembe - AUC - 0,98 (0,91–1,05), Cmaks - 0,95 (0,86-1,06). Ker esomeprazol ne vpliva na telaprevir plazemske plazme, lahko zaviralci protonske črpalke vzamemo brez prilagajanja odmerka.
Preveliko odmerjanje
Simptomi: Pri jemanju telaprevirja v odmerku 1875 mg vsakih 8 ur 4 dni so bili opaženi naslednji neželeni učinki: slabost, glavobol, driska, izguba apetita, izkrivljanje okusa in bruhanje.
Zdravljenje: za telaprevir ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja vključuje splošne podporne ukrepe, vključno z spremljanje vitalnih znakov in kliničnega stanja bolnika. Če je potrebno, se neaktivna učinkovina odstrani s spodbujanjem bruhanja ali pranja želodca. Tudi sprejem aktivnega oglja je učinkovit.
Ni znano, ali se telaprevir odstrani s peritonealno dializo ali hemodializo.
Pot uporabe
Previdnostni ukrepi za snovi telaprevir
Splošno. Telaprevir je treba uporabljati samo v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom, sicer bo zdravljenje neučinkovito. Odmerka telaprevirja ni mogoče zmanjšati To lahko povzroči neuspeh zdravljenja.
Telaprevirja ni mogoče uporabiti kot samostojno zdravljenje s samostojnim peginterferonom alfa ali samo z ribavirinom.
Pred začetkom zdravljenja s telaprevirjem morate preučiti navodila za uporabo peginterferona alfa in ribavirina. Kliničnih podatkov o uporabi telaprevirja pri bolnikih, ki niso imeli učinka zdravljenja, vključno z zaviralcem HCV proteaze NS3 / 4A ali ponovnim nanosom, ni. Če je treba prenehati uporabljati telaprevir zaradi pojava hudih neželenih učinkov zdravila ali nezadostnega virološkega odziva, zdravljenje s telaprevirjem ni mogoče nadaljevati.
Osip Pri zdravljenju s kombinacijo telaprevira, peginterferona alfa in ribavirina so se pojavile hude oblike kožnih reakcij (vključno s toksično epidermalno nekrolizo), ki bi lahko ogrozile življenje bolnika ali povzročile smrt. Pri bolnikih s progresivnim izpuščajem, ki so jih spremljale sistemske manifestacije, so opazili smrtne izide, ki so po zdravljenju hudega izpuščaja še naprej prejemali telaprevir kot del kombinirane terapije.
V s placebom kontroliranih kliničnih študijah 2. in 3. faze so pri 0,4% bolnikov opazili primere izpuščaja z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom). O primerih Stevens-Johnsonovega sindroma so poročali pri manj kot 0,1% bolnikov. V vseh primerih je bil izpuščaj po prekinitvi zdravljenja odpravljen. Bolnika je treba obvestiti o verjetnosti pojava hudih izpuščajev in potrebi po posvetovanju s svojim zdravnikom, če se pojavijo nove poškodbe ali če se poveča resnost že obstoječega izpuščaja.
Priporočila za oceno resnosti in korekcije izpuščaja
Blagi izpuščaj Lokaliziran izpuščaj in / ali lokaliziran izpuščaj z lezijo na omejenem delu telesne površine (lahko se pojavi na več izoliranih predelih telesa). Napredovanje izpuščaja je treba spremljati, dokler simptomi niso popolnoma izginili.
Izpuščaj je zmeren. Difuzni izpuščaj, ki pokriva ≤ 50% telesne površine. Napredovanje izpuščaja ali sistemskih simptomov je treba spremljati, dokler izpuščaj ne izgine. Razmislite o nasvetu dermatologa. Če se pojavi izpuščaj, razmislite o ukinitvi telaprevirja. Če se zmerno hud izpuščaj nadaljuje in se ne izboljša v 7 dneh po prekinitvi zdravljenja s telaprevirjem, prekinite uporabo ribavirina. Morda bo treba prenehati jemati ribavirin prej, če se izpuščaj po prekinitvi telaprevirja bistveno spremeni. Peginterferon alfa lahko nadaljujete, razen v primerih, ko morate iz zdravstvenih razlogov prenehati uporabljati peginterferon alfa. V primeru napredovanja zmernega do hudega izpuščaja (z lezijo> 50% telesne površine) je treba končno prekiniti jemanje telaprevira.
Hud izpuščaj. Izpuščaj prizadene> 50% telesne površine ali je povezan s pomembnimi sistemskimi simptomi, mehurji, mehurji, razjedami na sluznicah, poškodbami ciljnih organov, odstranitvijo povrhnjice. Takoj morate prenehati jemati telaprevir, posvetovati se z dermatologom, spremljati bolnikovo stanje, dokler izpuščaj ne izgine. Zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa se lahko nadaljuje. Če se stanje bolnika ne izboljša v 7 dneh po prekinitvi telaprevirja, se priporoča sočasna ali zaporedna začasna ali trajna ukinitev ribavirina in / ali peginterferona alfa. Iz zdravstvenih razlogov je morda treba ukiniti ali ukiniti ribavirin in / ali peginterferon alfa.
Diagnoza ali sum na generaliziran bulozni izpuščaj, DRESS sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom / toksična epidermalna nekroliza, akutne generalizirane eksantomozne pustule, polimorfni eksudativni eritem. Simptomi Stevens-Johnsonovega sindroma: pogost, hud izpuščaj s pilingom kože, ki ga lahko spremlja zvišana telesna temperatura, gripi podobni simptomi, mehurji v ustih, na predelu oči in / ali na genitalijah. Takoj prenehajte uporabljati telaprevir, peginterferon alfa in ribavirin in se za nasvet posvetujte z dermatologom. Prav tako je treba razmisliti o možnosti odpovedi drugih sprejetih zdravil s stranskimi učinki v obliki hudih kožnih izpuščajev.
Zdravljenja s telaprevirjem po prenehanju zdravljenja ni več mogoče.
Anemija Uporaba telaprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom poveča pojavnost anemije, vključno z t hudo. Priporočljivo je spremljati koncentracijo Hb pred in med zdravljenjem.
V primeru odpovedi ribavirina zaradi razvoja anemije je treba zdravljenje s telaprevirjem prekiniti. Pri ukinitvi telaprevirja zaradi razvoja anemije lahko bolniki nadaljujejo zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa v predpisanem obdobju.
Zdravljenje ribavirina se lahko nadaljuje v skladu s priporočili o uporabi ribavirina. Odmerka telaprevirja ne morete zmanjšati, zdravljenje s telaprevirjem pa se lahko nadaljuje, če ga prekličete.
Anemija O pojavu anemije so poročali pri uporabi peginterferona alfa in ribavirina. Dodajanje telaprevira peginterferonu alfa in ribavirinu je povezano z dodatnim zmanjšanjem koncentracije Hb. Zmanjšanje ravni Hb se je pojavilo v prvih 4 tednih zdravljenja in doseglo najnižje vrednosti ob koncu zdravljenja s telaprevirjem. Po prekinitvi zdravljenja s telaprevirjem se je vsebnost Hb postopoma vrnila na raven, ki je bila opažena pri peginterferonu alfa in ribavirinu. Vrednosti Hb ≤ 10 g / dl so opazili pri 36% bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje s telaprevirjem, v primerjavi z 17% bolnikov, ki so prejemali le peginterferon alfa in ribavirin. V kliničnih preskušanjih so opazili zmanjšanje Hb ≤ 10 g / dl v času prej pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje s telaprevirjem, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali peginterferon alfa in ribavirin: 56 dni (razpon 8–365 dni) v primerjavi s 63 dnevi (razpon 13–365 dni). –341 dni). Vrednosti Hb3;
- absolutno število nevtrofilcev> 1500 / mm3;
- ustrezno nadzorovano delovanje ščitnice (TSH);
- izračunan Cl kreatinin ≥ 50 ml / min;
- koncentracija kalija ≥ 3,5 mmol / l;
- albumin> 3,3 g / dl.
Splošne krvne preiskave (vključno z analizo levkocitov) se priporočajo za 2, 4, 8 in 12 tednov in nato iz kliničnih razlogov.
Biokemično analizo krvi (koncentracije elektrolitov, serumskega kreatinina, sečne kisline, jetrnih encimov, bilirubina, TSH) je priporočljivo izvesti z enako pogostnostjo kot splošne krvne preiskave ali v skladu s kliničnimi indikacijami.
Neustrezen odziv na zdravljenje. Bolniki z nezadovoljivim odzivom na protivirusno zdravljenje morajo prekiniti zdravljenje.
Uporaba telaprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b. Vsa klinična preskušanja faze 3 so izvajali z uporabo peginterferona alfa-2a v kombinaciji s telaprevirjem in ribavirinom. Podatkov o uporabi telaprevira v kombinaciji s peginterferonom alfa-2b pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili, ni na voljo, podatki o uporabi pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, pa so omejeni. Bolniki, ki pred tem niso prejeli zdravljenja s peginterferonom alfa-2a / ribavirinom (n = 80) ali peginterferonom alfa-2b / ribavirinom (n = 81) v kombinaciji s telaprevirjem v odprti študiji, so pokazali primerljivo pogostnost stabilnega virološkega odziva. Vendar pa so pri bolnikih, ki so se zdravili s peginterferonom alfa-2b, pogosteje opazili povečanje virusne obremenitve in je manj verjetno, da bi izpolnili merila za zmanjšanje celotnega trajanja zdravljenja.
Uporaba telaprevirja pri zdravljenju drugih genotipov HCV. Ni zadostnih kliničnih podatkov o zdravljenju bolnikov z drugimi genotipi HCV kot prvi. V zvezi s tem uporaba telaprevirja pri bolnikih z drugimi genotipi HCV poleg prvega ni priporočljiva.
Uporaba pri bolnikih z napredovalo boleznijo jeter. Hipoalbuminemija in zmanjšanje števila trombocitov so bili ugotovljeni kot predhodniki resnih zapletov jetrne bolezni kot tudi z interferonsko terapijo (vključno z odpovedjo jeter, hudimi bakterijskimi okužbami). Poleg tega so imeli bolniki s temi značilnostmi, ki so prejemali telaprevir v kombinaciji s peginterferonom in ribavirinom, visoko incidenco anemije. TELAPREVIR v kombinaciji s peginterferonom plus ribavirinom ni priporočljivo za uporabo pri bolnikih z indikatorji trombocitnega 3 in / ali albumina 10 točk na Child-Pughu) ali dekompenzirano cirozo (ascitesa zaradi krvavitev portalne hipertenzije, encefalopatija ali zlatenica ne povzročajo Gilbert sindrom) niso preučevali Zato uporaba telaprevirja pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Tudi uporaba telaprevirja pri bolnikih z zmerno okvaro jetrne funkcije (stopnja B, 7–9 točk na lestvici Child-Pugh) ni raziskana. Priporočeni odmerek telaprevira za to kategorijo bolnikov ni bil ugotovljen. Zato imenovanje telaprevirja v tej skupini bolnikov ni priporočljivo.
Glejte opise peginterferona alfa in ribavirina, ki ju je treba dajati sočasno s telaprevirjem.
Presaditev. Opravljene so bile študije o uporabi telaprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih s 1. genotipom HCV, ki so prejeli presaditev jeter, brez ciroze, s stabilnim jetrnim presadkom, ki so prejemali takrolimus ali ciklosporin A. Varnostni profil pri zdravljenju bolnikov, ki niso bili predhodno zdravljeni. kot tudi tiste, ki so že prejeli zdravilo, so prejeli transplantacijo jeter z darovalcem, pri čemer je bilo neprekinjeno dajanje takrolimusa ali imunosupresivov ciklosporina A primerljivo z varnostnim profilom bolnikov. presaditev.
Kliničnih podatkov o zdravljenju bolnikov s telaprevirjem v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pred presaditvijo ali med peritransplantacijskim obdobjem ni.
Sočasna okužba s HCV / HIV (virus humane imunske pomanjkljivosti). Uporaba telaprevirja v kombinaciji s peginterferonom alfa in ribavirinom pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV / HIV je bila ovrednotena v študiji, ki je vključevala bolnike, okužene z virusom HIV, medtem ko ena skupina bolnikov pred tem ni prejemala protiretrovirusnega zdravljenja, druga pa ga je prejela. Varnostni profil telaprevirja pri zdravljenju bolnikov s koinfekcijo, ki pred tem niso prejeli ali niso prejeli protiretrovirusnega zdravljenja, je bil primerljiv z varnostnim profilom telaprevira pri zdravljenju bolnikov z monoinfekcijo (samo HCV). Izjema so bili bolniki, ki so sočasno prejemali protiretrovirusno zdravljenje z atazanavirjem / ritonavirjem, ki so imeli v drugem tednu zdravljenja kratkoročno povečanje koncentracije bilirubina. Koncentracija bilirubina se je normalizirala do 12. tedna zdravljenja.
Sočasna okužba s HCV / HBV (virus hepatitisa B). Podatkov o uporabi telaprevirja pri bolnikih s sočasno okužbo s HCV in HBV ni.
Uporaba pri otrocih. Telaprevirja ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, saj njegova varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista ugotovljeni.
Bolezni ščitnice. Med kombiniranim zdravljenjem, vključno s telaprevirjem, lahko pride do povečanja koncentracije TSH v krvi, kar lahko kaže na poslabšanje ali ponovitev predhodno obstoječega ali preloženega hipotiroidizma ali pojava hipotiroidizma de novo. Koncentracijo TSH v krvi je treba spremljati pred in med zdravljenjem s kombinacijo telaprevirja. Zdravljenje poteka v skladu s klinično učinkovitostjo, vključno z zdravili. Pri bolnikih z obstoječim hipotiroidizmom bo morda potrebna prilagoditev odmerka nadomestnega zdravljenja s ščitničnimi hormoni.
Pomembne informacije o nekaterih pomožnih snoveh, vključenih v tablete telaprevirja. Ta odmerna oblika vsebuje 2,3 mg natrija v eni tableti, kar je treba upoštevati pri zdravljenju bolnikov na dieti z nadzorovano vsebnostjo natrija.
Vpliv na sposobnost vodenja vozil, mehanizmov. Telaprevir nima ali ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in dela z mehanizmi. Opravljene so bile ustrezne študije. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali telaprevir, so poročali o omedlevici in retinopatiji, kar je treba upoštevati pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti za vožnjo ali delo z mehanizmi.